Profundizando en las causas de la enfermedad de Crohn y de la Colitis Ulcerosa
Por: Dr. Antonio Linares Rodríguez del Servicio de Aparato Digestivo en el Hospital Central de Asturias
Casi todos los pacientes a los que diagnosticamos de enfermedad inflamatoria intestinal (Enfermedad de Crohn, Colitis ulcerosa), nos preguntan por la causa, nos preguntan el porqué de la aparición de su enfermedad, si es consecuencia de algo que hayan hecho mal, si tiene que ver con sus familiares o si éstos tienen más riesgo de adquirirla. Siempre tenemos la impresión de que esta pregunta es más frecuente cuando la respuesta no puede ser ni sencilla, ni rápida, ni fácil de entender, ni siquiera verdadera. Pero no cabe duda que a pequeños pasos nos vamos acercando a la verdad.
En este año (1998) El Dr. Claudio Fiocchi, del Servicio de Gastroenterología de la Universidad de Cleveland (Ohio) publicó en la revista Gastroenterology la revisión más completa y minuciosa de cuantas se han escrito sobre las posibles causas de la enfermedad inflamatoria intestinal, por lo que merece la pena hacer un breve repaso sobre el estado actual de los conocimientos, lo que permite también abrir un camino de esperanza a los pacientes, pues no cabe duda de que cuanto mejor se conozcan las causas, más éxito se va a obtener con el tratamiento. Si bien alguna parte del texto resultará de difícil comprensión, abundaremos en ella en la próxima charla, por si quedase alguna duda.
Introducción:
Si bien tanto la enfermedad de Crohn como la colitis ulcerosa se conocen bien desde hace más de medio siglo, la razón por la que los pacientes que las adquieren pasan su vida con ellas, sigue siendo un misterio.
Los mayores avances se han producido en los últimos 10 años, gracias al desarrollo de la biología celular y de la biología molecular.
Esquema del trabajo:
Factores ambientales
Factores familiares
Factores genéticos
Agentes microbianos
La aportación de los modelos animales.
Realidades y esperanzas.
Factores ambientales:
Entre las piezas del complejo rompecabezas que es la enfermedad inflamatoria intestinal (E. de Crohn y colitis ulcerosa) es preciso considerar la importancia en la aparición y en la evolución de determinados factores ambientales. Los factores ambientales probablemente son tan importantes como los genéticos.
La cantidad de factores ambientales con los que se ha pretendido establecer una relación es muy importante, tal como mostramos en la tabla siguiente:
Tabla. Factores ambientales que pueden tener relación con la aparición de una Enfermedad de Crohn o de una Colitis ulcerosa.
Factores perinatales
Alimentación materna
Infecciones en la infancia
Agentes infecciosos
Tabaco
Anticonceptivos
Dieta
Higiene
Ocupación
Educación
Clima
Contaminación
Estrés
Pasta de dientes
Apendicectomía
Amigdalectomía
Transfusiones
Contacto con animales
Actividad física
Tabaco
El tabaco es probablemente el más importante de todos los factores ambientales.
Prácticamente todos los estudios de investigación relacionan el tabaquismo con la enfermedad de Crohn, y sin embargo en la colitis ulcerosa ocurre lo contrario, ya que en esta última el tabaco podría incluso tener algún papel beneficioso en los brotes leves o moderados, lo que demuestra que las razones por las que el paciente enferma son distintas en ambas enfermedades.
Está demostrado que en los pacientes con enfermedad de Crohn, continuar fumando afecta de forma negativa a las recidivas, ya que hay más riesgo de que la misma se produzca, y también afecta a la actividad de la enfermedad después de operarse. Se piensa que la sustancia responsable es la nicotina.
¡Vamos a ver si los pacientes con Enfermedad de Crohn hacen un esfuerzo para dejar de fumar !
Dieta
Es lógico que exista un vínculo entre la dieta y la enfermedad inflamatoria intestinal, ya que ésta afecta los lugares donde se absorben los nutrientes. Las deficiencias nutricionales en la enfermedad inflamatoria intestinal están bien documentadas, en concreto el déficit de zinc en la enfermedad de Crohn con disfunción inmunológica asociada. Se ha propuesto la efectividad de dietas especiales para reducir los síntomas o inducir remisión en la Enfermedad de Crohn, pero no han sido universalmente aceptadas, y varios estudios demuestran que la nutrición enteral es menos efectiva que los esteroides y los aminosalicilatos. Por otra parte, la tasa de recidivas no parece diferenciar entre enfoques tradicionales y nutricionales, incluso incluyendo las dietas de exclusión. Algunos datos sugieren que la dieta elemental puede mejorar la enfermedad de Crohn por reducción de la permeabilidad intestinal, pero no está claro porqué las terapias nutricionales mejoran el Crohn y no la colitis ulcerosa.
Permeabilidad intestinal
El aumento de la permeabilidad intestinal puede tener algún papel en los pacientes con EC, y también se objetiva en algunos familiares de primer grado asintomáticos, aunque no en todos los estudios. Si es así, puede representar un factor predisponente que conduce a la aparición de inflamación y síntomas en épocas mas tardías de la vida; también se ha demostrado un aumento de la permeabilidad precediendo a la aparición de la enfermedad. De esta forma, los familiares con mayor permeabilidad podrían tener mayor riesgo de enfermar. Cuando se les administra aspirina, aumenta en algunos de ellos. Estos familiares tienen un mayor número de linfocitos B CD45RO+ circulantes, lo que sugiere que la mayor permeabilidad intensifica la absorción de antígenos, una respuesta inmune aumentada, que se demuestra por un mayor número de linfocitos B maduros. Si es así, estaría demostrada una relación entre una barrera intestinal alterada, y las alteraciones inmunológicas que se objetivan en la enfermedad de Crohn.
Moco del colon
El moco constituye un componente esencial de la defensa del intestino, y defectos del mismo podrían predisponer a la EII, particularmente a la colitis ulcerosaa; sin embargo no parece tener un papel importante, y no existe uniformidad en los estudios.
ESTUDIOS FAMILIARES Y GENETICOS
Estudios familiares
Es evidente una mayor incidencia de EC y de CU en los familiares del caso índice. Existen tanto asociaciones verticales como horizontales, incluyendo padre-hijo, padre-hija, madre-hijo, madre- hija y entre hermanos. La frecuencia de EII en familiares en primer grado puede llegar al 40%. Se han tenido en cuenta tanto factores genéticos como ambientales para considerar esta asociación, aunque es difícil establecer una diferencia entre ellos. No se observaron diferencias entre los pacientes y los sanos más que en una mayor incidencia de eczema, pero no en lo referente a alimentación materna, incidencia de gastroenteritis en la infancia, consumo de azúcar o cereales, situaciones de estrés y otros muchos factores evaluados. Un aumento de 10 veces en el riesgo familiar se interpretó como muy sugerente de origen genético, sin embargo el predominio estacional y el predominio urbano fueron interpretados como sugerentes de factores amnbientales. Existe mayor concordancia en gemelos monozigóticos tanto para EC como para CU, en comparación con los dizigóticos. Generalmente existe una clinica similar entre el caso índice y los miembros de la familia en relación con la edad, el lugar de la inflamación y el tipo de síntomas. Sin embargo está claro que la EII no se puede explicar por un patrón de herencia mendeliano.
Factores genéticos
Cada célula de la especia humana contiene en su núcleo 23 pares de cromosomas, en donde está contenida toda la información necesaria para que el ser tenga una vida plena. Esa información es transmitida a los descendientes.
Un cromosoma especialmente importante es el brazo corto del cromosoma 6, pues en él están los códigos para la fabricación de unas proteínas que son muy importantes para evitar el rechazo en los órganos trasplantados, ya que son las que permiten a las células defensivas de una persona (linfocitos) identificar a sus propias células como propias o ajenas. Esta zona del cromosoma 6 se denomina complejo mayor de la histocompatibilidad o en abreviatura HLA. Algunas enfermedades son mucho más frecuentes en personas que poseen un determinado HLA.
Así, en la Colitis ulcerosa,
se objetivó:
Aumento de HLA-A11
Aumento de HLA-A7
Aumento de HLA-DR2
Disminución de HLA-DR4
Disminución de HLA-DRw6
En la Enfermedad de Crohn
se objetivó:
Descenso del HLA-A9
Aumento del HLA-DR1
Aumento del HLA-DQw5
Sin embargo, no existe un patrón uniforme en todo el mundo, lo que nos hace pensar que el HLA de una persona tiene escasa importancia. Sin embargo otros aspectos de la genética, aún desconocidos, sí que la pueden tener. Un concepto que apoya la relevancia de los genes, es el hecho de la denominada "anticipación genética", que se define como una enfermedad cada vez más precoz en las sucesivas generaciones. Es de destacar el hecho de que en gemelos monozogóticos (idénticos) la concordancia es mayor que en los dizigóticos (no idénticos). Sin embargo no se comprende como ha aumentado tanto la EII en las últimas décadas en poblaciones muy estables genéticamente durante dicho periodo de tiempo, por lo que han sido necesarios factores ambientales, mediante una interacción con múltiples genes predisponentes, pero que por sí mismos no originan la enfermedad. No es verosímil que se encuentre una mutación en un único gen, como ocurrió en la hemocromatosis.
Los agentes microbianos como causantes y promotores de la EII
Las bacterias.
Aún es posible que exista un único agente que produzca la enfermedad inflamatoria, pues en otras enfermedades de las que se pensaba que no eran de origen infeccioso, como la úlcera péptica, se ha demostrado que son infecciosas, en este caso producida por el Helicobacter pylori. Aunque los métodos tradicionales fracasaron apra detectar un patógeno específico asociado a la EII, las nuevas técncias moleculares pueden establecer una relación causal.Respuesta inmune frente a microbios.
Un procedimiento tradicional para identificar agentes microbiamos relacionados con la EII fue la demostración de anticuerpos frente a los organismos conocidos. En general todos los pacientes con EII presentan títulos elevados de anticuerpos frente a bacterias, virus y hongos, por lo que su presencia tiene un valor limitado; probablemente esto sea secundario a un aumento de la reactividad inmunológica.
Las células T de la mucosa no afectada no proliferan "in vitro" cuando son estimuladas por antígenos microbianos patógenos y no patógenos en pacientes con EC; el aumento de la respuesta en la mucosa afectada implica el reconocimiento de antígenos específicos y la falta de tolerancia.
Flora intestinal
La posibilidad de que componentes de la flora intestinal normal puedan precipitar, iniciar o a veces contribuir a la EII ha intrigado a los investigadores durante años. Estudios recientes demostraron una disminución importante de bacterias anaerobias y de Lactobacilos en pacientes con EII activa, pero no en los pacientes con enfermedad inactiva. Es posible que productos de la flora comensal promuevan inflamación al estar alterada la barrera mucosa o dañada la mucosa. Existe el concepto de que la flora normal actual como un modulador de la inflamación fisiológica.
Las células de la mucosa, pero no las periféricas de pacientes con EII proliferan cuando se exponen a bacterias intestinales autólogas. Las células de la mucosa de los mismos pacientes y de los pacientes en remisión no lo hacen. Por el contrario en inducidos sanos no proliferan, y lo hacen únicamente en presencia de bacterias de un intestino heterólogo. Esto indica que en sujetos sanos existe tolerancia a la flora autóloga, pero no a la alogénica, y que la tolerancia se pierde durante la inflamación. Lo propio ocurre en animales, se produce una pérdida de tolerancia cuando ocurre una colitis. La infección rompe la tolerancia de las células T, y la hipótesis de que las infecciones intestinales rompen la tolerancia y conducen a una respuestas inmune crónica a la propia flora en un individuo sensible es verosimil.
Corriente fecal y estasis de bacterias
La realización de un bypass puede determinar la recidiva de una EC. Los pacientes con resecciones del ileon y una ileostomía que excluye el ileon terminal no recidivan hasta que se realiza la reanastomosis. Ademas la infusión de contenido autológo luminal en las asas normales excluidas del íleon en pacientes con EC induce rápidamente nueva inflamación indicando que los componentes fecales pueden promover un brote. Esta observación tienen que ver con la reservoritis, en la que la población de la bolsa por flora enterica parece ser esencial para la inducción o la persistencia de la inflamación. El denominador común es un cambio en la cantidad o calidad de las bacterias y del contenido dietario de la luz. En los animales, un exceso de flora entérica conduce a una mayor expresión de moléculas de adhesión celular y de infiltración por granulocitos, y ambos se reducen por antibióticos o mediante la aceleración del flujo fecal. Todo ello sugiere que un disbalance microbiano puede ser un factor importante en el desarrollo o mantenimiento de la inflamación intestinal crónica.
Micobacterias
Se ha postulado desde hace años la relación entre la EC y una micobacteria; hace una década se comenzó a aislar un organismo ácido alcohol resistente relacionado con el Mycobacterium Paratuberculosis a partir de tejidos de pacientes con EC. Cabras alimentadas con dicho organismo mostraron inmunidad humoral y celular frente al mismo y desarrollaron una enfermedad granulomatosa del ileon terminal. En algunos estudios se observó en determinados pacientes con EC un aumento de los títulos frente al M.paratuberculosis, pero estudios posteriores no lo han confirmado, así que por el momento no se puede establecer una relación, fundamentalmente por las razones siguientes:
- Es dificil detectar esta bacteria
- No se objetiva en secciones de tejido
- El aislamiento en la forma bacteriana o de esferoplasto ha tenido escaso éxito
- La reación en cadena de la polimerasa tampoco ha permitido provocar DNA específico en el intestino afectado, aunque hasta el 65% de los tejidos afectados contienen DNA de esta bacteria frente a un 4% en pacientes con CU y 12% en controles y se pueden observar en el tejido granulomatoso.
- La similitud entre la EC y la enfermedad de Johne en animales sigue sin estar resuelta
Puede que el M.Paratuberculosis cause EC en algunos pacientes.
El tratamiento con fármacos antituberculosos ha proporcionado escasa luz al respecto.
La aportación de los modelos animales al esclarecimiento de la causa de la enfermedad inflamatoria.
La inmunidad:
Se sabe que existen determinados linfocitos T que poseen capacidad de inducir en animales inflamación en el intestino; a estos linfocitos se les conoce como "CD45RB high", mientras que existen otros que tienen una acción protectora, que se denominan "CD45RB low."
En este modelo experimental se producen elevadas cantidades de TNF, que se pueden neutralizar con anticuerpos neutralizantes anti-TNF. Los modelos animales son también muy útiles para ensayar nuevos fármacos.
Realidades y esperanzas
Al final de un complicado libro de ficción el lector espera conocer "quien lo hizo", pero al final de una revisión sobre la causa de le EII, el lector no va a saber "quien lo hizo". La historia de la EII está todavía inacabada, y muchas cuestiones pendientes impiden escribir el último capitulo. No existe ausencia de claves raras o de evidencia circunstancial, pero el modo por el que los protagonistas del complot, entorno, genética, microbios, células y factores moleculares, conspiran para desarrollar la EII , todavía no lo comprendemos, pero estamos cerca.
Gran parte de la dificultad para comprender bien la enfermedad inflamatoria intestinal, depende de dos características peculiares del intestino: (1) Una enorme carga antigénica a partir de la dieta y de productos bacterianos de la luz y (2) la presencia de inflamación fisiológica. En el intestino sano estos elementos se controlan mediante mecanismos muy potentes, pero cuando ocurre una EII, aparecen factores de confusión que camuflan lo que sería una respuesta infalamatoria explícita. Con unos mil microorganismos de fondo, la identificación de un único agente microbiano responsable de la EC o de la CU puede ser imposible. A pesar de ello existe un interés creciente en la ecología del intestino. Una cuestión de las más importantes a dilucidar es si se debe pensar en la flora intestinal en su conjunto, pensar en determinados grupos de organismos, o incluso en un único organismo, de modo similar al que se encontró como causante de la úlcera (Un equivalente del H. Pylori )
De modo similar, en el fondo de un sistema inmunológico como la mucosa muy complejo y dinámico, la identificación de alteraciones individuales de la inmunidad requiere esfuerzos especiales.
No todos los factores relacionados con la causa de la EII están enmascarados por las características propias del intestino, ya que factores ambientales y genéticos están en el escenario antes de que se manifieste la EII. Es muy improbable que cada uno de ellos por si solo cause la enfermedad, pero determinadas combinaciones de factores ambientales y genéticos pueden producir la enfermedad, y ello también puede explicar el amplio espectro de manifiestaciones clínicas en la EC y en la CU.
El fin último de entender las causas de la EII es proporcionar alivio a los pacientes mediante el control de los factores nocivos. No tenemos medios para alterar los genes o el entorno, pero hemos aprendido mucho sobre los mecanismos de la enfermedad inflamatoria en el intestino, y como consecuencia de ello se está produciendo una verdadera revolución en el tratamiento de la EII, conjuntamente con un manejo sensible de la ecología intestinal.
Dr. Antonio Linares Rodríguez
Servicio de Aparato Digestivo
Hospital Central de Asturias
