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| C. Simón. |
10 de
septiembre de
2003 |
POSIBILIDADES TERAPEUTICAS DE UNA REVOLUCION
BIOLOGICA
La regeneración tisular podrá ser
posible con células madre adultas
| Las
evidencias de numerosos trabajos muestran el papel de las
células madre adultas en la regeneración tisular. Los ensayos
en cultivos de laboratorio y en modelos de experimentación
murino, junto a algunas experiencias en humanos, no dejan de
avalar que las células madre adultas de la médula ósea o de la
sangre periférica son capaces de transformarse en otras líneas
celulares siempre y cuando concurran una serie de
características. The New England Journal
of Medicine publica una revisión de los últimos avances
en la materia.
Las células madre adultas son intrínsecas a varios
tejidos. Son capaces de mantener, generar y reemplazar las
células diferenciadas en su propio tejido como consecuencia de
la renovación fisiológica del tejido dañado como consecuencia
de una agresión. Las células madre hematopoyéticas que hacen
que crezcan las células sanguíneas y se mueven entre las de la
médula ósea y las de la sangre periférica son las mejores
caracterizadas en el hombre. Martin Körbling y Zeev Estrov,
del Departamento de Trasplante de Médula Osea y Hematología de
la Universidad de Texas, hacen una revisión en The New England Journal of Medicine sobre
el nuevo concepto terapéutico de reparación tisular mediante
el empleo de células madre adultas.
Los datos de
diferentes trabajos sugieren que las células madre adultas
generan células diferenciadas más allá de los límites del
propio tejido en el que se encuentran, en un proceso conocido
como plasticidad del desarrollo. Los autores del informe se
centran en modelos in vivo de
células madre adultas derivadas de la médula ósea y la sangre
periférica y sus potenciales aplicaciones
terapéuticas.
Las células madre se definen como células
con capacidad clonogénica y de propia renovación y que se
pueden diferenciar en múltiples líneas celulares. Sin embargo,
las embrionarias se derivan de los embriones de los mamíferos
en la fase de blastocisto y tienen la capacidad de generar
cualquier célula diferenciada terminada. Las células madre
adultas son parte de las células específicas de los tejidos de
los organismos postnatales que están comprometidas a
diferenciarse.
Proceso
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Reparación tisular Después de
un daño tisular, las células madre se encargan de
reemplazar a las células necróticas como primera
medida de defensa y de restauración del tejido
alterado. Si el grupo de células madre endógenas
se encuentra fuera dejuego, las células madre
exógenas circulantes están preparadas para reponer
ese grupo celular y participar en la reparación de
los tejidos. Por eso, las células madre
circulantes pueden servir como sistema de rescate
de apoyo para restablecerlas células
alteradasdespués de que seproduzca una lesión.
| | Los
mecanismos moleculares de las líneas celulares se cambian con
el sistema hematopoyético y se han estudiado con detenimiento,
pero no se conocen los mecanismos que determinan dicha
transición en las células madre adultas. Los resultados de los
estudios sobre la plasticidad de las células madre, que
contradicen la creencia que se tenía de que sólo se podían
regenerar en las células del tejido del órgano donde estaban
localizadas, se encuentran en el centro del
debate.
Para demostrar que las células derivadas de la
médula ósea y de la sangre periférica, incluidas las células
madre hematopoyéticas, se transforman realmente en células
específicas de órganos sólidos deben darse una serie de
condiciones.
Primero, se debe documentar mediante
marcaje de células las exógenas que se integran en el órgano
sólido que se estudia. Dichas células deben ser procesadas con
un mínimo de manipulación ex vivo,
que les hace más susceptibles para las líneas celulares
cruzadas. Como segundo punto, se debe demostrar que las
células exógenas se integran morfológicamente como parte del
nuevo tejido, y en tercer lugar, y lo más importante, las
células transformadas deben demostrar que han adquirido la
función del órgano donde se han integrado y expresar las
proteínas específicas de su nueva localización.
Los
autores de la revisión recuerdan que las observaciones de los
estudios clínicos deberían interpretarse con cautela. La
capacidad de las células progenitoras humanas derivadas de
médula ósea para generar tejido no linfohematopoyético se ha
estudiado en trasplantes alogénicos del mismo
sexo.
Quimerismo
El
primer trabajo en este sentido fue el de Horwitz (Nature Medicine 1999; 5: 309-313), en el
que se apuntaba que las células madre derivadas de la médula
ósea eran capaces de mejorar la osteogénesis en los niños en
que este proceso era imperfecto. Después, el grupo de Neil
Tehise, de la Universidad de Nueva York, publicó un estudio en
el que se constató la presencia de células donante positivas
para el cromosoma Y en tejido hepático después del trasplante
de médula ósea de mujer a hombre o del trasplante de hígado de
donante femenina a receptor masculino (Hepatology 2000; 32: 11-16).
En
otro trabajo de trasplante hepático, publicado en la misma
revista, Kleeberger confirmó el quimerismo de las células
genotípicas que habían sido microanalizadas con láser e
inmunoetiquetadas con citoqueratina. Mezel trasladó estos
resultados a modelo murino y comprobó que las células
neuronales derivadas de donante que contenía el cromosoma Y
estaban presentes en el córtex cerebral y en el hipocampo de
receptores del trasplante de médula ósea (ver
DM del 1-XII-2000).
Diversos grupos internacionales
están trabajando en el quimerismo que se establece después de
un trasplante, pero la interpretación de los datos no debe
ignorar las condiciones técnicas en las que se han llevado a
cabo. El núcleo positivo del cromosoma Y debe identificarse
inequívocamente como perteneciente a células específicas de
órganos sólidos no linfohematopoyéticos integrados en un
órgano de receptor femenino, con el objetivo de descartar la
posibilidad de que las células inflamatorias del donante, como
los linfocitos infiltrantes o macrófagos, no se identifiquen
de forma equivocada como células específicas de órgano
sólido.
No obstante, se ha cuestionado la validez de la
plasticidad de las células madre para regenerar el tejido no
linfoproliferativo. Dos estudios in vivo en ratones con
enfermedad hepática metabólica fatal han proporcionado la
evidencia necesaria que justifica que las células de médula
ósea de donantes generan hepatocitos sanos por la formación de
células híbridas que contienen tanto genes del donante como
del receptor. La mayor parte de las células fusionadas
contienen ADN hexaploide o tetraploide. En contraste, el
análisis citogenético de las células derivadas de médula ósea
específicas de los órganos sólidos en estudios de trasplantes
alogénicos preclínicos muestran un cariotipo
diploide.
Análisis
genético
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DATOS
CONSTATADOS
Células madre adultas y su
dirección
primaria de diferenciación.
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|
Tipo de
célula
|
Localización específica del
tejido |
Células o
tejidos
producidos |
|
Células
madre
hematopoyéticas |
Médula ósea,
sangre
periférica |
Médula ósea
y
células
linfopoyéticas
sanguíneas |
|
Células
madre
mesenquimales |
Médula ósea,
sangre
periférica |
Hueso, cartílago,
tendón,
tejido
adiposo, músculo,
estroma óseo
y
células
neuronales |
|
Células madre
neurales |
Células
ependimales,
astrocitos
(zona subventricular)
o
del SNC |
Neuronas,
astrocitos
y
oligodendrocitos |
|
Células madre
hepáticas |
Terminales ductules
del oído
interno
(canales de Hering) |
Células ovales
que
generan
hepatocitos y
células ductales |
|
Células madre
pancreáticas |
Células
intraislotes,
nestin-positivos,
células
ovales,
células ductales |
Células beta |
|
Células
madre
músculo-esqueléticas
o células
satélites |
Fibras musculares |
Fibra
músculo
esquelética |
|
Células
madre
epiteliales
(queratinocitos) |
Zona basal de la
epidermis
o
folículos pilosos |
Epidermis y
folículos
pilosos |
|
Células
madre
epiteliales
pulmonares |
Células traqueales
y secretoras de
la
mucosa, células
bronquiolares y
alveolares
de tipo II
neumocíticas |
Mucosa y células
ciliadas tipo I y
II
y neumocitos |
|
Células madre
del
epitelio
intestinal |
Células epiteliales
localizadas en
la
base cavernosa |
Células de Paneth,
enterocitos,
células
secretoras de
mucosas y
células
enteroendocrinas
de bilis. |
| Fuente:
NEJM. | Numerosos análisis
citogenéticos de las muestras de médula ósea de pacientes
sometidos a trasplantes alogénicos de células madre han
mostrado caracterizaciones euploides, excepto en el tejido
enfermo. Es posible que las células híbridas se sometan a una
reducción en la división, convirtiendo la célula hiperploide a
cariotipo diploide, ocultando la historia de fusión.Así,
parece ser que la fusión celular se contabiliza por la
presencia de células en el tejido del órgano sólido que
muestren que algunas características se puedan ampliar, aunque
no sea completamente.
Sin embargo, la fusión se puede
considerar como un mecanismo de reparación en proceso por el
que la liberación de células sanas y los nuevos genes puedan
prevenir la muerte de las células que tengan un defecto
genético.
Jonas Frisen, del Instituto Karolinska, en
Estocolmo, detalla en sus trabajos cuatro posibles
explicaciones sobre cómo las células madre adultas de la
médula ósea o de sangre periférica se diferencian en células
de tejido no linfohematopoyéticas (Neuron
2002; 35; 415-418).
Cuatro
hipótesisLa primera explicación es que existen
diferentes tipos de células madre circulantes y cada una se
diferencia en la línea celular de un determinado tejido. La
segunda sostiene la idea de que un primigenio equivalente a
las células madre embrionarias, localizado en la médula ósea,
en la sangre periférica o en ambos, disponible en la vida
adulta, hace que crezcan varias líneas de células madre
circulantes.
La tercera hipótesis se apoya en la idea
de que la diferenciación se preprograma bajo diferentes
condiciones, fenómeno conocido como transdiferenciación.
Diferentes estudios preclínicos sostienen esta idea. La cuarta
teoría se basa en que las células específicas de los órganos
sólidos diferenciadas recuperan características similares a
las células madre con el objetivo de generar a través de la
sangre periférica células diferenciadas de otros tejidos
específicos. De hecho, se ha demostrado la diferenciación
in vivo de células epidermales en
islas de células madre como respuesta a la acción del factor
de crecimiento epidérmico recombinante humano.
Körbling
y Estrov han recordado que ninguno de los cuatro modelos de
diferenciación de las células madre se ha probado que sea el
mecanismo que explica definitivamente la plasticidad celular.
Pero, en su opinión, los datos preclínicos disponibles indican
que cualquier modelo puede ser válido".En cuanto a las
posibles aplicaciones clínicas de estos trabajos, los autores
de la revisión destacan dos. Una se basa en la identificación
y expansión in vitro de células
progenitoras adultas que son capaces de generar tejido
mesodermal, ectodermal y endodermal. La otra se centra en la
capacidad de un grupo de células madre adultas circulantes y
sistémicas que, una vez manipuladas, se convierten en un
tejido de órgano sólido con capacidad de
regeneración.
Los investigadores creen que ahora se
está empezando a entender la sangre periférica no sólo como un
distribuidor de células progenitoras hematopoyéticas sino como
un abastecedor sistémico de células progenitoras que tienen un
potencial en la participación de la homeostasis de varios
tejidos de órganos sólidos y que son capaces de reparar el
tejido no linfoproliferativo.
Flexibilidad
Cada vez existe una mayor
evidencia de que el sistema de células madre adultas puede ser
más flexible de lo que previamente se había pensado, sobre
todo bajo circunstancias de estrés tisular. Como consecuencia
de ello, los sistemas celulares específicos de los tejidos
pueden considerarse como versátiles y dinámicos, con
restricciones específicas de la línea celular.
La
constatación de que los tejidos de los órganos sólidos se
pueden colonizar con células específicas de esos órganos
derivadas de la sangre circulante sugiere que la regeneración
y reparación tisular es un proceso accesible si se aprende a
dirigir a las células progenitoras de la sangre periférica a
las áreas dañadas o al tejido enfermo y se modula su
proliferación y maduración una vez que las células han
alcanzado los tejidos a los que se deben dirigir.
A
pesar de los datos prometedores que muestran la potencial
plasticidad de las células madre adultas, quedan por solventar
algunos obstáculos, sobre todo los que se centran en la mala
interpretación de los datos de los diferentes estudios. Los
mecanismos básicos de la diferenciación de las células madre
que permiten la formación de tejidos de órganos sólidos aún no
se conocen completamente. No obstante, se está llevado a cabo
investigación translacional, en la que se incluyen estudios
clínicos centrados en posibles estrategias terapéuticas que
pueden tener la plasticidad de las células de la médula ósea o
de sangre periférica.
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Diferentes modelos En el
primer modelo, las distintas células madre se
diferencian cada una en el tipo de su órgano
específico. En el segundo modelo, las células
madre somáticas primitivas localizadas en tejido
hematopoyético se diferencian en células de varios
órganos específicos. En el tercer modelo, las
células madre, como las hematopoyéticas, se
diferencian en sus vías predeterminadas y generan
células de distintos tejidos, en un proceso
conocido como transdiferenciación. En el cuarto
modelo, las células maduras se diferencian en
células con características similares a las
células madre y eventualmente se transdiferencian
en células diferenciadas en fase terminal en
células de su propio tejido o de otro diferente.
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(N Engl J Med 2003; 349: 570-580).
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¿Está a favor del uso con fines terapéuticos
del cannabis? |
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