LAS EII COMO ENFERMEDADES AUTOINMUNES, NUEVOS AVANCES
Cuando todo va bien, el sistema inmune funciona como nuestra primera línea de defensa en el frente, rechazando las enfermedades. Sin embargo, cuando el sistema falla, el organismo se vuelve contra sí mismo, provocando inflamación y estragos. Avances recientes en la investigación inmunológica, que están siendo aplicados a las Enfermedades Inflamatorias Intestinales EII, sugieren que hay una conexión entre los padecimientos de las personas afectadas por la Enfermedad de Crohn o la Colitis Ulcerosa y las escaramuzas que se producen en el sistema inmune.
Armados con los nuevos conocimientos en inmunología, así como con nuevas terapias, los médicos especializados en las EII, están tratando de negociar un "alto el fuego".
Durante muchos años, los investigadores han asumido que existe un vínculo entre las EII y el sistema inmune. Las personas con EII, con frecuencia desarrollan enfermedades del ojo, articulaciones, piel e hígado, que son complicaciones extraintestinales, en las que se piensa que están involucrados los mecanismos inmunes. Asimismo, las EII responden a los corticoesteroides, que normalmente se prescriben para tratar las alteraciones inmunes.
La importancia de esta conexión está aumentando, debido a descubrimientos recientes en el campo de la inmunología. El desarrollo de modelos animales, así como los avances en investigación básica efectuados por inmunólogos, biólogos moleculares, y bioquímicos, están siendo aplicados a las EII.
La investigación en el campo del SIDA ha ayudado. A causa del SIDA, se ha efectuado una inmensa labor de investigación sobre las células T.
Gracias a estos avances, los científicos han desarrollado una nueva teoría sobre la conexión entre el sistema inmune y las EII.
Una Situación de Tolerancia
El sistema inmune se compone de células que reconocen y destruyen
antígenos, sustancias extrañas que penetran en el organismo.
Estos antígenos pueden ser bacterias, virus, hongos, o parásitos.
Cuando ataca un antígeno, las células del sistema inmune se
apresuran a responder.
Estas células o glóbulos blancos incluyen linfocitos, monocitos, macrófagos, y granulocitos entre otros. Los linfocitos son los oficiales principales de la defensa inmune. Son producidos por los órganos del sistema inmune, entre los que se encuentran la médula espinal, la glándula timo en el cuello, el bazo.
Para defender el organismo, estas células del sistema inmune emigran al lugar de los antígenos. Las áreas afectadas se enrojecen, se vuelven doloridas, e hinchadas, y los vasos sanguíneos circundantes se congestionan. Los linfocitos segregan unos productos químicos conocidos como citokinas, que circulan por la sangre para atraer más células a la escena del crimen.
Los linfocitos más activos son las células T, denominadas así porque se desarrollan en el timo. Las células ayudantes T1, un tipo de células T, y los macrófagos ayudan a promover la inflamación, produciendo citokinas pro-inflamatorias. Estos productos químicos incluyen la interleuquina 1 (IL-1), la IL-12, el Factor de Necrosis de los Tumores alfa (TNF-alpha), y el interferón gamma (IFN-gamma), los cuales favorecen la inflamación.
Las células ayudantes T2, otro tipo de células T, y los macrófagos producen citokinas anti-inflamatorias, entre las que se incluyen la interleuquina 4 (IL-4), la IL-10, el factor beta de transformación del crecimiento (TGF-beta), y el receptor antagonista de la IL-1. Estos productos químicos apaciguan la respuesta inflamatoria, una vez que el antígeno ha sido destruído.
El intestino es un elemento muy importante en la fuerza de defensa; la
mayoría de los linfocitos se producen allí.
La principal función del intestino es reconocer y responder a los
antígenos potenciales, y sin embargo no a las bacterias normales.
Las bacterias normales o la microflora entérica residente son
de un billón a un trillón de bacterias que existen en cada
gramo de contenido intestinal.
Los intestinos normalmente no responden a estas bacterias pero reaccionan
adecuadamente a los antígenos invasores, un estado inmunológico
conocido como tolerancia.
En las EII, de acuerdo a las últimas hipótesis, la tolerancia a la microflora entérica del sistema inmune falla. El proceso inmune es un mecanismo de defensa frente a la infección. En la Enfermedad de Crohn y en la Colitis Ulcerosa, el proceso es activado por las bacterias intestinales y no se apaga. Como consecuencia las personas con EII sufren los síntomas de una inflamación del intestino--fatiga, pérdida de apetito, pérdida de peso, diarrea, hemorragias, y espasmos. Tiene sentido que esta falta de tolerancia tenga lugar principalmente en el tramo inferior del intestino, donde hay alrededor de un millón de veces más de bacterias que en la parte superior.
¿ Porqué algunas personas tienen la capacidad para regular la
tolerancia y otras no ?.
Ahí es donde los factores genéticos juegan un
papel importante. Los investigadores están tratando de averiguar
si ciertas personas están genéticamente predispuestas a un
sistema inmune excesivamente entusiasta.
Ratones extraordinarios
Los modelos en roedores empleados por los científicos para ayudar
a investigar la conexión entre la inmunología y las EII han
sido unos actores muy importantes en el teatro de la ciencia.
Las ratas y los ratones son candidatos ideales para la investigación
inmunológica, porque su sistema inmunológico esta bien estudiado
y se parece bastante al de los humanos.
Numerosos modelos fueron desarrollados por inmunólogos no involucrados
en la investigación de las EII.
Un modelo en ratones que ha beneficiado considerablemente a la
investigación en las EII es la "rata transgénica" en la cual
el gen humano HLA-B27 es introducido en los óvulos de las ratas hembra.
Estudios anteriores habían asociado el HLA-B27 con las enfermedades
inflamatorias en los humanos, y estas ratas desarrollan inflamación
del colon, gastritis, y artritis.
Cuando las ratas son criadas en un ambiente libre de gérmenes,
sin bacterias en el intestino, no desarrollan inflamación intestinal
ni de las articulaciones. Sin embargo, cuando a las ratas con el gen HLA-B27
se les suministran bacterias - especialmente un tipo llamado bacteroide
que normalmente se encuentra presente en el colon - desarrollan una
inflamación crónica de los intestinos o de las articulaciones.
Esto apoya el papel que la microflora entérica juega en el desarrollo
de la enfermedad.
Otros ratones empleados en inmunología son aquellos en los que los genes de ciertas citokinas , como la IL-10, son borrados o eliminados. Si se borra o elimina la IL-10. el animal desarrolla colitis. Sin embargo, los investigadores han demostrado que si se le añade al ratón la IL-10 antes de que el ratón enferme, (a las tres semanas de edad), se puede evitar la colitis. Asimismo, estos ratones no desarrollan colitis en un ambiente libre de bacterias.
Ocurre lo mismo con otras citokinas anti-inflamatorias. Si se eliminan las citokinas anti-inflamatorias TGF-beta, IL-10 y el receptor antagonista de la IL-1, se consigue una respuesta inflamatoria más agresiva. Mientras que si se bloquean la IL-1, el TNF-alfa y la IL-12, se puede prevenir la Colitis.
La Ciencia Contraataca
Los investigadores están aplicando esta investigación
básica a los humanos.
Están desarrollando terapias a partir de las citokinas
anti-inflamatorias, así como anticuerpos que sofocan los esfuerzos
de las citokinas pro-inflamatorias. Aunque con anterioridad ya se habían
obtenido productos como la Azatioprina, la Ciclosporina, la 6-Mercaptopurina,
y el Metotrexato, que se habían empleado para suprimir un sistema
inmune demasiado activo, producen diversos efectos secundarios.
Además, en el caso de la 6-Mercaptopurina, transcurren varios meses
hasta que se obtienen resultados positivos.
Además esos medicamentos suprimen
todo el sistema inmune, mientras que los nuevos tratamientos se dirigen
a elementos específicos de dicho sistema.
De todas las nuevas terapias, es el anti-TNF-alfa (un anticuerpo contra el
Factor de Necrosis de los Tumores alfa) el que está provocando mayor
entusiasmo en la comunidad de investigadores de las EII.
CENTOCOR,Inc. está fabricando este producto bajo el nombre de cA2.
La compañía recientemente comunicó que se habían
obtenido resultados positivos en dos ensayos multicentro en los que
habían participado personas con Enfermedad de Crohn de moderada a grave
y con fístulas (canales anormales que conectan los intestinos con la
piel o con otros órganos y normalmente asociadas con la Enfermedad de
Crohn).
CELLTECH, otra compañía, también ha tenido resultados
positivos este año con el CDP571, otro anticuerpo del TNF-alfa.
En los estudios han participado personas afectadas por la enfermedad en un grado severo y que son resistentes a otros tratamientos. Mediante una única infusión de anti-TNF alfa, en régimen ambulatorio, se han obtenido resultados espectaculares, con remisiones que se mantienen durante largos períodos de tiempo y con escasos efectos secundarios.
La explicación de estos resultados espectaculares puede encontrarse en el hecho de que en los modelos animales, el TNF-alfa parece ser la molécula central de la respuesta inflamatoria. Además de causar inflamación, aumenta la temperatura de otras células, porque participa en la producción de otras citoquinas pro-inflamatorias, como la IFN-gamma. El anti-TNF alfa parece que "resetea" la temperatura de la enfermedad, "el inmunostato", evitando de esta manera que las células de la mucosa intestinal produzcan IFN-gamma.
Sin embargo, un tercio de los pacientes que han participado en los estudios, no han respondido de momento al anti-TNF. Estas personas puede que tengan un tipo diferente de inflamación en la mucosa. Puede que un determinado tipo de paciente tenga más células que producen IFN-gamma y se beneficien del anti-TNF, mientras que otros pacientes no tengan INF-gamma y por tanto no se beneficien en absoluto del anti-TNF. Los datos preliminares están llevando a los investigadores a la conclusión de que hay dos tipos distintos de Enfermedad de Crohn, uno que responde al anti-TNF alfa y otro que no responde. Confían que en el futuro será posible predecir quien responderá al tratamiento, basándose en el empleo de marcadores genéticos.
Aunque el anti-TNF parece prometedor, aún se tienen que determinar
sus efectos secundarios a largo plazo. Con este fin, las empresas CENTOCOR y
CELLTECH están efectuando estudios adicionales.
CENTOCOR ya ha presentado ante la FDA
(Departamento norteamericano de los medicamentos) una solicitud para la
aprobación del cA2 como tratamiento para la Enfermedad de Crohn.
Otra terapia que también parece ser prometedora es la IL-10. Se ha demostrado que infusiones de esta citoquina anti-inflamatoria evitan la inflamación en roedores. Los estudios efectuados en humanos con EII han mostrado resultados positivos, aunque han participado pequeñas poblaciones. La empresa SCHERING-PLOUGH CORPORATION ha comenzado un ensayo multicentro en el que participan 300 personas con una Enfermedad de Crohn que no ha respondido al tratamiento con esteroides.
Los medicamentos antisentido toman un camino diferente en la reducción
de la inflamación, alterando los mensajes genéticos codificados
en nuestras células.
Uno de estos medicamentos se dirige a la molécula de adhesión
intermolecular 1 (ICAM-1), que promueve y prolonga la reacción
inflamatoria, al reclutar y enviar células al lugar de la
inflamación.
Al bloquear el RNA que emite las instrucciones a la ICAM-1, el medicamento
antisentido desactiva esta molécula dañina.
En un ensayo reciente con la terapia antisentido efectuado por
ISIS PHARMACEUTICALS, 7 de los 20 pacientes con Enfermedad de Crohn
alcanzaron la remisión.
Para comprobar si los resultados preliminares de este estudio reducido
se mantienen en una población mayor, la compañía ISIS
esta efectuando actualmente un estudio multicentro con 300 pacientes.
Los pacientes tienen una Enfermedad de Crohn moderadamente activa, y son
cortico-dependientes.
Aún cuando estas terapias inmunosupresoras son prometedoras, es preciso tener en cuenta que son muy caras. Son biológicas en lugar de sintéticas, es decir, se obtienen a partir de organismos vivos, y las terapias biológicas son muy caras pues precisan material recombinante (de diferentes organismos) y de alta tecnología. Los investigadores recomiendan que mediante ensayos cuidadosamente diseñados se comparen la efectividad a largo plazo, la seguridad, la calidad de vida, y el coste de las nuevas terapias con los de las terapias estándares.
