LA INMUNIDAD EN LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL
- INMUNIDAD CELULAR -por Dr.José Manuel Rodriguez Laiz Almeria 21 de Octubre de 1996
Aunque la etiología de esta enfermedad permanece en estudio, se cuestiona la posibilidad de que determindos mecanismos o alteraciones inmunes se encuentren implicados. No obstante determinados autores plantean la existencia de mecanismos bien producidos de nuevo o inducidos por una predisposición genética o por factores ambientales añadidos, que actuarían como desencadenantes de proceso autoinmune, quedando por tanto éstos en un segundo plano.
El descubrimiento de anticuerpos circulantes dirigidos contra células epiteliales del colon en pacientes diagnosticados de enfermedad inflamatoria intestinal (E.I.I.) en 1959 por Broberger y colaboradores, así como el hecho de que dichos autoanticuerpos presentaran reactividad cruzada con antígenos presentes en enterobacterias contituye probablemente la primera evidencia de la posibilidad que determinados mecanismos de la inmunidad se encontrasen involucrados en la etiopatogenia de esta entidad.Con posterioridad se han descrito otros autoanticuerpos lo cual reforzaría esta teoría de la autoinmunidad, como más adelante se analiza. Junto a esto se han detectado numerosas alteraciones de la inmunidad celular, corroborando de alguna manera la disregulación que estos mecanismos producirían sobre el sistema inmune.
Por otro lado existe evidencia indirecta sobre esta disregulación, como lo es el hecho de que los fármacos involucrados en la terapia de estas entidades sean de uno u otro modo inmunoreguladores como los corticoides, o farmacos citotóxicos.
Células T
Son la población linfocitaria más abundante en la E.I.I. y son consideradas las responsables de la destrucción tisular que acontece en la mucosa inflamada, por su capacidad de secreción de linfocinas y de respuesta frente a los antígenos locales.
Aunque no se ha podido demostrar una alteración en el cociente CD4/CD8, sólo un estudio refleja un leve incremento, se conoce que el infiltrado inflamatorio propio de la E.I.I. es de predominio linfocitario de células T Helper, aunque esta situación es similar en la mucosa normal. Es interesante señalar como la base de las ulceraciones propias de la E.I.I., alrededor de los folículos linfoides así como de las zonas afectadas en general, existe un aumento en el número de linfocitos T, que es mayor en la Enfermedad de Crohn que en la Colitis Ulcerosa reafirmando el carácter transmural de aquella frente a la afectación de predominio mucoso de esta.
Especialmente importante parece ser el papel de los linfocitos T CD4 como lo sugiere un caso de remisión espontánea en E.C. tras infección por el virus de la inmunodeficiencia humana. Junto a la actividad citotóxica directa, las células T pueden influir en el daño tisular y en su reparación mediante la liberación de interleucinas, como más adelante se analiza. Así como ciertas alteraciones en las células B locales y en los macrófagos pueden ser secundarias a la activación de las células T.
Por último es interesante señalar como los linfocitos intraepiteliales de controles sanos, a diferencia de lo que ocurre en los enfermos de E.I.I., pueden suprimir la proliferación inducida por antígenos periféricos alogénicos en cultivo, lo que demostraría su capacidad supresora.
Ante la presencia de un antígeno en la luz intestinal se produciría pues el procesamiento del mismo por la célula intraepitelial, posteriormente la presentación por moléculas de clase II a linfocitos T de actividad CD8; la señal supresora desarrollada en la lámina propia por linfocitos intraepiteliales llevaría en el intestino normal a la tolerancia al contenido de la luz intestinal; mientras que idéntico proceso en el enfermo con E.I.I. daría lugar a un estímulo positivo probablemente dependiente de la presentación del antígeno a los linfocitos CD4 o de la incapacidad para presentar el antígeno a las CD8 específicas.
"Natural Killer"
La mayoría de los estudios que evalúan la actividad "natural killer", muestran discordancias y en general se considera, que ésta así como sus efectos citotóxicos directos son de poca relevancia en el conjunto de la patogenia de la E.I.I.. No obstante en diversos estudios se ha podido demostrar como existe una disminución de la actividad de las NK (NK = natural killer) en los pacientes con C.U. con actividad, recibiendo o no tratamiento para ella, mientras que si se analizaban enfermos en remisión o sometidos a colectomía no se observa este fenómeno. No obstante el número de estas celulas no varía en cualquier estadio de enfermedad respecto a los controles sanos.
Moléculas de adhesión
En la E.I.I. tanto en la C.U. como en la E.C. se han descrito diversas alteraciones de las moléculas de adhesión más evindenciable en aquellas áreas de mayor actividad o con ulceraciones mayores.
La adhesión de células circulantes al endotelio vascular ocurre en las fases tempranas de la inflamación y esta mediada por moléculas de adhesión específicas. Algunas de las moléculas implicadas en este proceso se han encontrado en la mucosa intestinal normal. Las más representativas son la molécula de adhesión intracelular-1 (ICMA-1), el antígeno asociado de función de los linfocitos (LFA-1) y la molécula de adhesión de plaquetas a células endoteliales-1 (PECAM-1).
Se han realizado estudios en animales de experimentación intentando bloquear la adhesión celular mediante anticuerpos monoclonales dirigidos contra LFA-1, ya que la alteración de las moleculas de adhesión puede contribuir a la aparición de las lesiones propias de la E.I.I..
Estas investigaciones sugieren que se puede especular con la posibilidad de que determinados anticuerpos pudiesen en el futuro ser utilizados como terapia para estas enfermedades.
Interleucinas
las interleucinas son citocinas que pueden influir directamente en el microambiente local con efectos sobre la función de las células epiteliales pudiendo, además, reclutar otras células que intervienen en el proceso inflamatorio. Estos polipéptidos glicosados tienen como característica común la capacidad de mediar funciones biológicas encontrándose a muy baja concentración, y actuando con carácter paracrino ya que ejercen su acción solamente en la proximidad de las mismas.
El estudio de las interleucinas presenta una considerable complejidad a nivel fisiológico, y mucha más a nivel patológico, ya que los distintos factores solubles tienen acciones tanto beneficiosas como perjudiciales. Como en cualquier otro campo de investigación, nunca puede asumirse que los hallazgos que encontramos en los estudios in vitro o con animales de experimentación sean similares a los que acontecen en vivo. A continuación se repasan los aspectos más sobresalientes de algunas de ellas.
La interleucina-1 (IL-1) producida principalmente por los monocitos, tiene una enorme actividad proinflamatoria induciendo la síntesis de reactantes de fase aguda y la aparición de neutrofilia. Esta participa en la actividad de células T que regulan la producción de IL-2 y de su receptor, aumentando la producción de anticuerpos por parte de los Linfocitos B.
Como ya se ha comentado los Linfocitos T son muy abundantes en el intestino de sujetos sanos y más aun en el de aquellos afectados de E.I.I..
Son estos linfocitos los responsables de la producción de IL-2. Esta interleucina controla todas las funciones de los linfocitos T incluyendo la activación, proliferación, actividad secretora, inmunoreguladora y citotoxicidad.
La interleucina-6 (IL-6) tiene un amplio espectro de atividades proinflamatorias e inmunológicas.
Entre las más importantes se encuentran la proliferación y diferenciación de los linfocitos B, aumentando la síntesis de inmunoglobulinas, inducción de la expesión de IL-2 e IL-2R y acción junto a la IL-2 sobre la proliferación de linfocitos T y la sintesis de reactantes de fase aguda. Posiblemente tenga relevancia el hecho de que, junto con la IL-5 es un cofactor para el incremento de la síntesis de 1gA. Sus funciones se solapan y complementan con las IL-1 y el TNF, sugiriendo que las tres actúan como mecanismo precoz de defensa.
La interleucina-8 (IL-8) también conocida como péptido activador de neutrófilos humanos no tiene homología con ninguna otra citocina proinflamatoria y, a diferencia de otros quimioreactantes, es selectiva para neutrófilos y puede ser producida por distintas células próximas a los monocitos. Esto sugiere que puede estar involucrada en procesos inflamatórios agudos y crónicos.
En la E.I.I. hay un aumento de leucotrienos al desviarse el metabolismo del ácido araquidónico por la via de la lipooxigenasa. La IL-8 activa esta via pudiéndose considerar como una de las responsables del proceso inflamatorio.
La práctica totalidad de los estudios revisados coinciden en que los mononucleares secretores del TNF-alfa están aumentados en la mucosa intestinal de los enfermos afectados por la E.I.I. No obstante existe cierta discordancia cuando se analizan las concentraciones plasmáticas de esta citocina, estando aumentada en unos y sin encontrar diferencias en otros, cuando se compara con los niveles de enfermos y de controles sanos. Aunque es conocido el hecho de que la principal fuente de TNF-alfa son los monocito-macrófagos, algunos de los autores atribuyen a los linfocitos T intraepitelares la responsabilidad de este aumento. Parece además, que la secreción de TNF-alfa se puede inducir en cultivos de células mononucleares en la lámina propia.
Por último en lo que al Interferón se refiere los estudios una vez más son contradictorios, observándose niveles normales en algunas series y disminuidos en otras. No obstante el número de células secretoras de IFN-gamma esta aumentado en pacientes con C.U. en varios estudios.
Grupo de Investigación Andaluz sobre E.I.I. (G A E E I I)
