COMPOSICION POR UNIDAD
INFLIXIMAB 100.00 MILIGRAMOS
ACCION Y MECANISMO

Infliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico humano derivado de ratón que inhibe la actividad funcional de TNF-alfa (factor de necrosis tumoral). In vivo, infliximab forma rápidamente complejos estables con el TNF-alfa humano, un proceso que es paralelo a la pérdida de bioactividad del TNF-alfa. La evaluación histológica de biopsias de colon, obtenidas antes y 4 semanas después de la administración de infliximab, reveló una reducción sustancial del TNF detectable. El tratamiento con infliximab en pacientes con enfermedad de Crohn también se asoció con una reducción sustancial de la proteína C reactiva (CRP), marcador inflamatorio sérico normalmente elevado. Los recuentos de leucocitos periféricos totales se vieron mínimamente afectados en pacientes tratados con infliximab, aunque se produjeron desviaciones en los linfocitos, monocitos y neutrófilos hacia intervalos normales. Las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de los pacientes tratados con infliximab no mostraban disminución de su capacidad de respuesta proliferativa a estímulos en comparación con pacientes no tratados y no se observaron cambios sustanciales en la producción de citoquina por PBMC estimuladas después del tratamiento con infliximab. El análisis de células mononucleares de la lámina propia obtenidas por biopsia de la mucosa intestinal mostró que el tratamiento con infliximab causó una reducción en el número de células capaces de expresar TNF e interferon-gamma. Estudios histológicos adicionales proporcionaron evidencia de que el tratamiento con infliximab reduce la infiltración de células inflamatorias en las áreas afectadas del intestino, así como la presencia de marcadores de inflamación en estos lugares.

FARMACOCINETICA
Vía iv: A la dosis única recomendada de 5 mg/kg se alcanzó una Cmax de 118 microgramos/ml, un Vd de 3,0 litros y una semivida terminal de 9,5 días. En la mayoría de los pacientes, infliximab se puede detectar en el suero durante 8 semanas a esta dosis. No se observaron diferencias farmacocinéticas importantes en pacientes dentro de diferentes grupos dermográficos o con índices de disfunción hepática o renal leve. El régimen de 3 perfusiones utilizado para tratar la enfermedad de Crohn fistulizante (5 mg/kg en las semanas 0, 2 y 6) dio como resultado una ligera acumulación de infliximab en suero. En la mayoría de los pacientes, infliximab se detectó en el suero durante 12 semanas (intervalo 4-28 semanas).

INDICACIONES
ENFERMEDAD DE CROHN:

• Tratamiento de la enfermedad de Crohn activa, grave, en pacientes que no han respondido a pesar de un curso de terapia completo y adecuado con un corticosteroide y/o un inmunosupresor o que sean intolerantes o que presenten contraindicaciones médicas a dichas terapias.
• Tratamiento de la enfermedad de Crohn fistulizante, en pacientes que no han respondido a pesar de un curso de terapia completo y adecuado con tratamiento convencional (incluidos antibióticos, drenaje y terapia inmunosupresora).

• Reducción de los síntomas y signos en pacientes con artritis reumatoide activa cuando la respuesta a los fármacos modificadores de la enfermedad, incluyendo metotrexato, haya sido insuficiente.
• La eficacia y seguridad sólo ha sido demostrada en combinación con metotrexato.

POSOLOGIA
Adultos, iv:

• Artritis reumatoide:
• infusión de 3 mg/kg durante 2 h, seguido de infusión de 3 mg/kg a las 2-6 semanas de la primera infusión, después cada 8 semanas. Debe administrarse junto con metotrexato.

• Enfermedad de Crohn:
• 1- Enfermedad de Crohn activa, grave: 5 mg/kg administrados en una perfusión intravenosa durante un periodo de 2 horas.
• 2- Enfermedad de Crohn fistulizante: Una infusión inicial de 5 mg/kg administrada durante un periodo de 2 horas seguida de infusiones adicionales de 5 mg/kg a las 2 y 6 semanas siguientes a la primera infusión. A todos los pacientes se les observará durante por lo menos 1-2 horas después de la perfusión en cuanto a los efectos secundarios. Debe estar disponible un equipo de emergencia.
  
• Repetición del tratamiento:
  
• Si los signos y síntomas vuelven a aparecer, se puede readministrar en las 14 semanas después de la última perfusión. Sin embargo, la eficacia de volver a tratar a largo plazo no ha sido establecida. La readministración con un intervalo libre de fármaco de 2 a 4 años después de una perfusión previa se ha asociado con una reacción de hipersensibilidad tardía en un número significativo de pacientes. Después de un intervalo libre de fármaco de 15 semanas a 2 años, se desconoce el riesgo de hipersensibilidad tardía después de la readministración. Por tanto, después de un intervalo libre de fármaco de 15 semanas no se puede recomendar la readministración. Niños: no se ha estudiado en niños menores de 18 años.
  

1. Reconstituir cada vial con 10 ml de agua para preparaciones inyectables, utilizando una jeringa equipada con una aguja de calibre 21 o menor. Retirar el tapón expulsor del vial y limpiar la parte superior con una torunda de algodón empapada en alcohol al 70 %. Remover con suavidad la solución mediante un movimiento rotatorio del vial para disolver el polvo liofilizado. Evitar la agitación prolongada o vigorosa. NO AGITAR. No es raro que durante la reconstitución se forme espuma en la solución. Dejar reposar la solución reconstituida durante 5 minutos. Comprobar que la solución sea de incolora a amarillo claro y opalescente. En la solución pueden aparecer unas finas partículas translúcidas, ya que infliximab es una proteína. No utilizar si la solución presenta partículas opacas, alteración del color u otras partículas extrañas.
2. Diluir el volumen total de dosis de solución reconstituida hasta 250 ml con solución para perfusión intravenosa de cloruro sódico al 0,9 % p/v, extrayendo del frasco de vidrio o de la bolsa de 250 ml de solución para perfusión intravenosa de cloruro sódico al 0,9 % p/v un volumen de la solución de cloruro sódico al 0,9 % p/v igual al volumen de infliximab reconstituido. Añadir lentamente el volumen total de solución reconstituida de Remicade al frasco o bolsa de perfusión de 250 ml. Mezclar suavemente.
3. Administrar la solución para perfusión intravenosa durante un período no inferior a 2 horas (a no más de 2 ml/min). Usar un equipo para perfusión con un filtro de entrada de baja afinidad a proteínas, no pirogénico y estéril (tamaño del poro 1,2 micrómetros o menor). Como no incluye conservantes, se recomienda que la administración de la solución para perfusión intravenosa se comience lo antes posible y dentro de las 3 horas de la reconstitución y dilución. No conservar las porciones no utilizadas de solución para perfusión intravenosa para su reutilización.
4. No perfundir concomitantemente con otros agentes en la misma línea intravenosa.
5. Antes de su administración, inspeccionar visualmente los medicamentos parenterales en cuanto a partículas o alteración del color. No utilizar si se observan partículas opacas visibles, alteración del color o partículas extrañas.

REACCIONES ADVERSAS
En los ensayos clínicos las reacciones adversas medicamentosas atribuídas al tratamiento se observaron en el 31 % de los pacientes tratados con placebo y en el 53 % de los pacientes tratados con infliximab. Las RAMs relacionadas se enumeran según su clasificación por órganos y sistemas y frecuencia (frecuente (1-10%), poco frecuente (1-0.1%). La frecuencia se basa en el exceso de incidencia de la RAM comparada con placebo en los datos reunidos en los ensayos clínicos que implican a 192 pacientes que recibieron placebo y 771 pacientes que recibieron infliximab (enfermedad de Crohn y artritis reumatoide). La mayoría de las RAMs fueron de leves a moderadas en gravedad y los órganos y sistemas más frecuentemente afectados fueron el respiratorio y piel y faneras. Las causas más frecuentes de interrupción del tratamiento fueron disnea y urticaria.

• Alteraciones del mecanismo de resistencia: (1-10%) [INFECCION] viral (por ejemplo influenza, infecciones por herpes), [FIEBRE]. (<1%) abscesos, [CELULITIS], moniliasis, sepsis, alteraciones en la cicatrización, infección bacteriana.
• Alteraciones del colágeno: (<1%) autoanticuerpos, [LUPUS ERITEMATOSO], anormalidad del complemento.
• Sanguíneos: (<1%) [ANEMIA], [LEUCOPENIA], [LINFADENOPATIA], linfocitosis, [LINFOCITOPENIA], [NEUTROPENIA].
• Psiquiátricos: (<1%) [DEPRESION], [CONFUSION], [AGITACION], [AMNESIA], [APATIA], [NERVIOSISMO], [SOMNOLENCIA].
• Sistema nervioso central y periférico: (1-10%) [CEFALEA], [VERTIGO] /[MAREO].
• Oftálmicas y oído: (<1%) [CONJUNTIVITIS], endoftalmitis, [QUERATOCONJUNTIVITIS].
• Cardiovasculares: (1-10%) [HIPERTENSION ARTERIAL], enrojecimiento facial. (<1%) [EQUIMOSIS]/hematoma, [HIPOTENSION], [SINCOPE], [PETEQUIAS], [TROMBOFLEBITIS], [BRADICARDIA], [PALPITACIONES], vasoespasmo, [INSUFICIENCIA CARDIACA].
• Gastrointestinal: (1-10%) [NAUSEAS], [DIARREA], [DOLOR ABDOMINAL], [DISPEPSIA]. (<1%) [ESTREÑIMIENTO].
• Sistema hepático y biliar: (<1%) [COLECISTITIS].
• Dermatológicas: (1-10%) rash, [PRURITO], [URTICARIA], [EXCESO DE SUDORACION], [SEQUEDAD DE PIEL] (<1%) [DERMATITIS] fúngica/onicomicosis, eczema/[DERMATITIS SEBORREICA], [ORZUELO], erupción bullosa, [FORUNCULO], [EDEMA PERIORBITAL], [HIPERQUERATOSIS], [REACCIONES DE FOTOSENSIBILIDAD], [ROSACEA], [VERRUGAS].
• Músculo-esquelético: (<1%) [MIALGIA], [ARTRALGIA].
• Genitourinario: (1-10%) [INFECCIONES GENITOURINARIAS]. ((<1%) [PIELONEFRITIS AGUDA], [PIURIA], [VAGINITIS].
• Trastornos del organismo en general: (1-10%) [FATIGA], dolor torácico. (<1%) [EDEMA], [SOFOCOS], síndrome de perfusión.
• Trastornos en administración/punto de inyección: (<1%) [DOLOR EN EL PUNTO DE INYECCION].
• Efectos relacionados con la perfusión: En los ensayos clínicos el 17 % de los pacientes tratados con infliximab en comparación con el 7 % de los pacientes tratados con placebo experimentaron un efecto relacionado con la perfusión durante la perfusión o en las 2 horas después de la perfusión. Aproximadamente el 4 % de las perfusiones fueron acompañadas por síntomas no específicos tales como fiebre o escalofríos, el 1 % fueron acompañadas de prurito o urticaria, el 1 % fueron acompañadas de reacciones cardiopulmonares (dolor torácico primario, hipotensión, hipertensión o disnea) y el 0,1 % se acompañó de síntomas combinados de prurito/urticaria y reacciones cardiopulmonares. Doce (0,4 %) tuvieron como resultado la interrupción del tratamiento y se resolvieron con o sin terapia médica. En los pacientes los efectos relacionados con la perfusión tuvieron más probabilidades de ocurrir durante la primera (8 %) y menos probabilidades en las perfusiones posteriores (segunda, 7 %; tercera, 6 %; y cuarta, 4 %; etc.).
• [REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD] tardía: En un ensayo clínico con 40 pacientes que se volvieron a tratar con infliximab después de un periodo de 2 a 4 años sin tratamiento con infliximab, 10 pacientes experimentaron reacciones adversas que se manifestaron de 3 a 12 días después de la perfusión. En 6 de estos pacientes los efectos se consideraron graves. Los signos y síntomas incluyeron [MIALGIA] y/o [ARTRALGIA] con [FIEBRE] y/o [ERUPCIONES EXANTEMATICAS]. Algunos pacientes también experimentaron [PRURITO], [EDEMA] facial, en la mano o labial, [DISFAGIA], [URTICARIA], dolor de garganta y/o [CEFALEA].
• HACA: Los pacientes que desarrollaron HACA tuvieron más probabilidades de desarrollar reacciones relacionadas con la perfusión. El empleo de agentes inmunosupresores no esteroideos redujo la frecuencia de las reacciones relacionadas con la perfusión. HACA fueron detectados en 47 de 199 (24 %) pacientes con alguna terapia inmunosupresora, y en 33 de 90 (37 %) pacientes sin terapia inmunosupresora. Debido a fallos metodológicos, un ensayo HACA negativo no excluye la presencia de HACA. Los pacientes que desarrollaron títulos altos de HACA evidenciaron eficacia reducida.
• Infecciones: En ensayos clínicos, un 26 % de los pacientes tratados con infliximab experimentó infecciones en comparación con un 16 % de los pacientes tratados con placebo. Se comunicaron infecciones graves, como neumonía, en el 4 % de tanto los pacientes tratados con infliximab como los pacientes tratados con placebo.
• Alteraciones linfoproliferativas: Se han producido casos de [LINFOMA] y [MIELOMA MULTIPLE] en pacientes con enfermedad de Crohn y con artritis reumatoide tratados con infliximab, pero éstos estuvieron dentro de los intervalos de incidencia esperados que han sido publicados en la literatura para estas enfermedades. Se desconoce si la exposición crónica a infliximab puede causar el desarrollo de estos trastornos.
• Anticuerpos antinucleares (ANA)/Anticuerpos frente ADN bicatenario (dsDNA): En ensayos clínicos, los pacientes tratados con infliximab positivos para ANA aumentaron desde un 43 % antes del tratamiento a un 54 % en la última evaluación. Aproximadamente el 12 % de los pacientes tratados con infliximab desarrolló anticuerpos anti-dsDNA. Apenas se han desarrollado signos clínicos compatibles con un síndrome pseudolúpico. La normalización de los niveles de anti-dsDNA se produjo después de interrumpir la terapia con infliximab.

SOBREDOSIS
Se han administrado dosis únicas de hasta 20 mg/kg sin efectos tóxicos. Se carece de experiencia clínica de sobredosis.

EMBARAZO
Categoría B de la FDA. Se carece de experiencia sobre el uso de infliximab en mujeres embarazadas. Debido a su inhibición del TNF-alfa, la administración de infliximab durante el embarazo podría afectar a la respuesta inmune normal en el recién nacido. En estudios de toxicidad de desarrollo embrionario llevados a cabo en ratón que utilizan un anticuerpo análogo que selectivamente inhibe la actividad funcional del TNF-alfa del ratón, no hubo indicación de embriotoxicidad o teratogenicidad. No se recomienda la administración durante el embarazo. Las mujeres en edad fértil deberán utilizar anticonceptivos adecuados para prevenir el embarazo y continuar su uso durante al menos 6 meses después del último tratamiento con infliximab.

LACTANCIA
Se desconoce si infliximab es excretado en la leche humana o si se absorbe sistémicamente después de la ingestión. Como las inmunoglobulinas humanas se excretan en la leche, las mujeres no deben amamantar durante al menos 6 meses después del tratamiento.

NIÑOS
Falta de experiencia en niños menores de 18 años.

ANCIANOS
Experiencia clínica limitada. No se han descrito problemas específicos en este grupo de edad.

CONTRAINDICACIONES

• - Pacientes con [SEPSIS], o [TUBERCULOSIS] con infecciones manifestadas clínicamente y/o abscesos.
• - Si se sospecha tuberculosis activa, debe suspenderse el tratamiento con infliximab hasta que el diagnóstico se haya descartado, o la infección haya sido tratada con las pautas actualmente recomendadas.
• - Hipersensibilidad a infliximab, a otras proteínas murinas o a alguno de los excipientes.
• - [INSUFICIENCIA CARDIACA] moderada o grave (grado III/IV según la clasificación NYHA).

PRECAUCIONES

• - [TUBERCULOSIS]: Antes de comenzar el tratamiento con infliximab debe evaluarse la existencia de una tuberculosis activa o latente, a través de una detallada historia clínica que incluya antecedentes personales de tuberculosis o posibles contactos previos con la enfermedad y la realización de pruebas apropiadas (radiografía de torax, prueba de tuberculina). Debe tenerse en cuenta que pueden aparecer falsos negativos en los resultados de las pruebas de tuberculina en pacientes gravemente enfermos o inmunodeprimidos. Si se diagnostica una tuberculosis latente deben tomarse medidas preventivas para evitar la activación de la tuberculosis y valorar la relación beneficio-riesgo para el paciente, antes de empezar la terapia con infliximab.
  
• - [REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD]: se ha asociado con los efectos agudos de la perfusión y con una reacción de hipersensibilidad tardía. Estos difieren en su tiempo de aparición. Las reacciones agudas de la perfusión pueden aparecer durante o en las 2 horas después de la perfusión y son más probables que ocurran durante la primera y segunda perfusión. Estos efectos se pueden relacionar con la tasa de perfusión. Si ocurren las reacciones agudas de la perfusión, la tasa de perfusión puede ser reducida o la perfusión interrumpida temporalmente hasta que los síntomas disminuyan y luego reiniciar a una tasa más lenta.
  En algunos pacientes aparecerán anticuerpos dirigidos hacia infliximab (anticuerpos antiquiméricos humanos-HACA) y pueden causar reacciones alérgicas graves. Estos anticuerpos no pueden ser detectados siempre en las muestras de suero. Si ocurren reacciones graves, se debe administrar tratamiento sintomático y se debe interrumpir.
  Se ha observado una reacción de hipersensibilidad tardía en un número significativo de pacientes (25 %) que se volvieron a tratar con infliximab después de un periodo de 2 a 4 años sin tratamiento con infliximab. Los signos y síntomas incluyen mialgia y/o artralgias con fiebre y/o rash. Algunos pacientes también experimentaron prurito, edema facial, en la mano o labial, disfagia, urticaria, dolor de garganta y/o cefalea. Aconsejar a los pacientes que busquen consejo médico inmediato si experimentan cualquier evento adverso tardío. Si los pacientes se vuelven a tratar después de un periodo prolongado, deben ser controlados estrechamente en cuanto a signos y síntomas de hipersensibilidad tardía.
  
• - Respuesta inmune: Infliximab no provoca una supresión generalizada del funcionamiento del sistema inmune en pacientes con la enfermedad de Crohn. Sin embargo, el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) media la inflamación y modula la respuesta inmune celular. Por tanto, existe la posibilidad de que infliximab pueda afectar a las respuestas inmunes normales y pueda predisponer al paciente a infecciones oportunistas por la supresión del TNF-alfa endógeno. Los pacientes que han manifestado clínicamente infecciones y/o abscesos deben tratarse de éstas afecciones antes del tratamiento con infliximab. La supresión de TNF-alfa también puede ocultar síntomas de infección como fiebre. Ya que la eliminación de infliximab puede tardar hasta seis meses, es importante un estrecho control de los pacientes durante este periodo.
  La deficiencia relativa de TNF( que causa la terapia anti-TNF puede dar como resultado el comienzo de un proceso autoinmune en un subgrupo de pacientes genéticamente susceptibles. Si un paciente desarrolla síntomas indicativos de un síndrome pseudolúpico después del tratamiento con Remicade y es positivo para anticuerpos frente ADN bicatenario, se deberá interrumpir el tratamiento (ver sección 4.8: "Anticuerpos antinucleares (ANA)/Anticuerpos frente ADN bicatenario (dsDNA)".
  
• - No se ha estudiado la farmacocinética de infliximab en pacientes ancianos y en pacientes con enfermedad hepática o renal.
  
• - [INSUFICIENCIA CARDIACA]: Debido al incremento en la incidencia de mortalidad y hospitalización por empeoramiento de la insuficiencia cardiaca congestiva, se aconseja lo siguiente: * No iniciar la terapia en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva (ICC). * En los pacientes con ICC tratados con infliximab, debe suspenderse el tratamiento si la ICC empeora. Así mismo, debe considerarse la suspensión del tratamiento en pacientes con ICC concomitante estable. Si se decide continuar con el tratamiento, debe vigilarse estrechamente la función cardiaca.

Portalfarma - Mayo 2003