ORIENTACIONES PARA LA UTILIZACIÓN DE INFLIXIMAB EN LA ENFERMEDAD DE CROHN

Grupo Español de Trabajo en Enfermedad de Crohn y Colitis Ulcerosa (GETECCU). Julio 2000.

Dada la reciente comercialización en nuestro país de un Anticuerpo Monoclonal anti TNFa para el tratamiento de la Enfermedad de Crohn (Remicade®), y ante los resultados de la encuesta de utilización de este tratamiento como uso compasivo en esta enfermedad presentados en la última reunión de nuestro grupo de trabajo el pasado octubre, se acordó la publicación en nuestro boletín GETECCU Newsletter de unas orientaciones sobre su uso. Debe entenderse que estas recomendaciones son basadas en los datos en la literatura (escasos) y en la experiencia de un uso prudente de esta tratamiento.

GETECCU cree que estas recomendaciones son muy pertinentes en este momento en que la campaña publicitaria iniciada tras su lanzamiento comercial contiene frases que pueden inducir a confusión, como la existente en el sobre que contiene la información "ANTI TNF-a TO CURE CROHN'S DISEASE" (el subrayado es nuestro).

Por otro lado GETECCU se compromete en actualizar regularmente los datos sobre indicaciones, pautas terapéuticas, complicaciones etc.., que puedan aparecer en la literatura o sean dignas de mención. Estas recomendaciones, y sus actualizaciones estarán disponibles en la web: http://www.prous.es/geteccu/, además de aparecer en este boletín.

Antecedentes:
El infliximab (Remicade®, previamente denominado cA2) es un anticuerpo IgG1, compuesto por una región constante humana y una región variable murina dirigido contra el factor de necrosis tumoral, de tipo quimérico. Aprobado inicialmente en Estados Unidos para el tratamiento de la enfermedad de Crohn (EC) refractaria al tratamiento convencional, ha sido aprobada su indicación y comercialización recientemente en nuestro país. Las recomendaciones para su utilización se basan actualmente en los resultados de dos estudios abiertos (1, 2) y tres estudios a doble ciego (3, 4, 7). El perfil de seguridad de este fármaco se basa en los resultados de los mencionados estudios y de otros en los que se ha empleado el fármaco en el tratamiento de la artritis reumatoide.

En los pacientes con EC inflamatoria activa se logra una respuesta clínica en 2/3 de los pacientes y en la mitad de los pacientes que responden se consigue la remisión completa (3). Nuevos datos, no publicados pero comunicados en la DDW 2000, demuestran en varias series grandes de pacientes que, efectivamente, el fármaco es eficaz en aproximadamente los 2/3 de los pacientes, consiguiendo remisiones completas entre el 15 y el 30% de las veces. El comienzo del efecto es rápido, la mayoría de los pacientes presentan una mejoría en un plazo de dos semanas (rango 1-21 días), habiéndose demostrado una mejoría macroscópica y microscópica de las lesiones inflamatorias intestinales (5). La respuesta es relativamente duradera (aunque variable) con una duración de ocho semanas o más en la mayoría de pacientes, aunque a veces es muy corta.

Nuevos datos demuestran también que un efecto beneficioso puede ser reducir la dosis de esteroides que precisan los pacientes. En pacientes con EC fistulosa se consigue el cierre del 50% de fístulas en aproximadamente 2/3 de los pacientes y en una significativa proporción de los casos se logra el cierre completo. La duración de la respuesta es duradera, superior a 10 meses en la mayoría de casos. Los datos sobre la administración de dosis repetidas del fármaco son escasos y no concluyentes en cuanto al posible beneficio terapéutico. Por otra parte, dosis de 10 mg/kg de peso no han demostrado tener una mayor eficacia que 5 mg/Kg de peso (6,7).

Aunque existen pocos datos al respecto, recientemente se han publicado series cortas de tratamiento con infliximab en pacientes pediátricos (8,9) e incluso en pacientes con enfermedad de Crohn portadores de reservorio ileoanal y enfermedad fistulosa o inflamatoria del mismo (10), que sugieren una elevada eficacia también en estos casos.

Los efectos adversos más frecuentes son las reacciones a la infusión del fármaco, apareciendo durante o en las 2 horas posteriores a la misma. Estas se presentan en un 15-20% de los pacientes e incluyen fiebre, escalofríos, prurito, urticaria, dolor torácico, hipotensión y dísnea; aparecen con mayor frecuencia en pacientes que desarrollan HACA (Ac contra infliximab) y, generalmente, a partir de la segunda dosis administrada. Suelen controlarse reduciendo la velocidad de infusión o deteniéndola. El uso concomitante de inmunosupresores durante el tratamiento con infliximab podría reducir su incidencia. Las infecciones son, después de las reacciones a la infusión, los efectos adversos más frecuentes. Un 10% de los pacientes tratados positivizan los ANA tras el tratamiento, si bien la aparición de síntomas relacionados con LES son poco frecuentes.

Hay poca información a largo plazo, por lo que podrían existir otros efectos negativos que sólo el uso generalizado pudiere revelar. Hasta la fecha (julio 2000) no parecen haberse descrito más efectos secundarios significativos, y se ha ganado mucha experiencia ya que se ha utilizado en más de 30.000 ocasiones, aunque la farmacovigilancia estructurada sólo afecta a los pacientes incluidos en ensayos clínicos, que superan el millar.

Recomendaciones de Uso
Las normas de utilización que a continuación se detallan obedecen a las conclusiones obtenidas de los estudios publicados y a la lógica utilización de un fármaco del cual se tiene una experiencia todavía limitada.

Indicaciones
De forma general, el tratamiento con Infliximab se puede utilizar en pacientes con enfermedad de Crohn activa y refractaria a los tratamientos cuya eficacia ha quedado establecida.

• EC inflamatoria corticodependiente, sin respuesta a tratamiento inmunosupresor con 6-mercaptopurina, azatioprina (mínimo 6 meses) o metrotexate (mínimo 3 meses) o cuya administración está contraindicada por efecto adverso previo. En estos casos parece aconsejable mantener el tratamiento inmunosupresor tras la administración de infliximab.
• Brote grave inflamatorio de EC que no responde a tratamiento con dosis plenas de esteroides (1mg/kg./día) tras 3 semanas por vía oral o 10-14 días vía e.v. En este caso la administración de infliximab debería iniciarse conjuntamente con un inmunosupresor (p.e. azatioprina).
• EC fistulosa (fístulas enterocutáneas o enfermedad perianal) sin respuesta al tratamiento con antibióticos e inmunosupresores. En estos casos parece aconsejable mantener el tratamiento inmunosupresor tras la administración de infliximab.

Contraindicaciones
Infliximab no debería administrarse en las siguientes circunstancias:

• mujeres embarazadas o lactantes.
• hombres o mujeres con actividad sexual que planeen una concepción dentro de los siguientes 6 meses.
• hombres o mujeres que rehusen una contracepción adecuada en el periodo de 6 meses.
• pacientes con procesos infecciosos activos incluyendo abscesos perianales o perirrectales, abscesos intraabdominales, sospecha de infección por micobacterias, infección oportunista, o infección entérica.
• pacientes con lesiones estenóticas intestinales fijas sin evidencia de componente inflamatorio
• pacientes con anticuerpos antinucleares positivos, anticuerpos anti-DNA DS o lupus eritematoso sistémico
• pacientes con historia de síndromes linfoproliferativos o sospecha clínica de los mismos, o antecedente de neoplasia de cualquier origen en los 5 años previos
• pacientes con alergia conocida a proteínas de origen murino
• infección por VIH
• enfermedades autoinmunes

Pauta Terapéutica
Dados los estudios que han evaluado diferentes dosis y a la espera de nuevos estudios que analicen la mejor pauta de periodicidad de administración del fármaco, la pauta recomendada sería la siguiente:

• EC inflamatoria Inyección e.v. única 5 mg/kg.
• EC fistulosa 3 inyecciones e.v. de 5 mg/kg. Administradas en las semanas 0, 2 y 6.

Dado el coste económico del fármaco, se recomienda ajustar al máximo la dosis al peso (ver anexo).

Sólo existe una publicación que informa de la eficacia de los retratamientos (6). Si bien en este estudio la infusión de 10 mgs/kg de peso cada 8 semanas fue superior al placebo en mantener la remisión, la serie es pequeña, y las diferencias encontradas significativas, pero no de gran magnitud, por lo que se debe ser cautos en la utilización de retratamientos, asignando cada indicación tras una consideración rigurosa de todas las posibilidades terapéuticas, e informando previamente al paciente de la escasa información disponible todavía sobre seguridad a largo plazo, como se indica en la publicación citada (6). Se esperan los resultados de ensayos controlados en esta área. Sin embargo, los datos indirectos procedentes de pacientes con artritis reumatoide y la experiencia comunicada por algunos grupos sugiere que los retratamientos pueden ser muy útiles en algunos pacientes, al menos en algún subgrupo. Por ejemplo de los primeros 100 pacientes tratados en la Mayo Clinic 23 están recibiendo retratamientos periódicos. En pacientes especialmente seleccionados, especialmente ya intervenidos, esteroidependientes o con enfermedad fistulosa previamente de difícil manejo; esta estrategia de retratamientos periódicos parece hoy por hoy aceptable.

Presentación, almacenamiento y preparación

• Cada vial de RemicadeR contiene 100 mg de infliximab en forma de concentrado liofilizado. No contiene conservantes antibacterianos, por lo que, una vez reconstituido, debe administrarse de forma inmediata y no puede guardarse. Debe conservarse a temperatura entre 2-8ºC.
• Cada vial se reconstituye con 10 ml de agua destilada estéril y se deja reposar durante 5 min. Dado que Infliximab es una proteína, la solución puede tener algunas partículas translúcidas en suspensión y adquirir un tono amarillento. Debe girarse el frasco suavemente, nunca agitar bruscamente. En el Anexo figura una tabla para el cálculo de la dosis de Infliximab.

Administración

• Para administrar la perfusión se diluye el Infliximab reconstituido en un total de 250 ml de suero fisiológico (0,9%), de forma que la concentración final resulte de 0,4 a 4 mg/ml. El frasco de la medicación y el set de administración no debe contener PVC, por lo que deben utilizarse frascos de cristal, polipropileno o polilefina y sets de administración de polietileno.
• La infusión debe iniciarse en las 3 primeras horas tras la reconstitución del fármaco y debe administrarse en un periodo mínimo de 2 horas, seguido de observación durante dos horas más. Deben monitorizarse las constantes vitales antes de la infusión y cada 30 minutos hasta 2 horas de acabada la administración.
• La perfusión se realiza en vía periférica, siendo preferible la utilización de una bomba volumétrica con equipo sin PVC.
• No se debe perfundir simultáneamente por la misma vía otra medicación.
• En caso de estas aparezcan reacciones a la infusión, la primera medida a tomar es disminuir la velocidad de infusión o detenerla; siempre debería disponerse de paracetamol, antihistamínicos, corticoides y epinefrina.

Precauciones

1. Debe efectuarse una prueba de embarazo en todas las mujeres en edad gestacional antes de la administración deInfliximab.
2. Es aconsejable la evaluación clínica completa, análisis bioquímico incluyendo VSG y Proteína C reactiva, hemograma, evaluación de la actividad de la enfermedad mediante índices de actividad pertinentes (probablemente incluyendo índices de calidad de vida), en condiciones basales, durante y tras el tratamiento, con el objetivo de poder evaluar de forma correcta la respuesta al mismo.
3. Debe informarse detalladamente al paciente sobre la eficacia esperada del tratamiento y el riesgo de efectos adversos, en base a los estudios y notas clínicas publicadas
4. No existen datos acerca de su administración en pacientes con enfermedades renales, cardíacas, hepáticas o neurológicas crónicas, por lo que su indicación en estos casos debe ser individualizada. Su utilización en pacientes ancianos parece asociarse a una mayor incidencia de complicaciones infecciosas.
5. No existen datos sobre interacciones farmacológicas, si bien los fármacos habitualmente empleados en el tratamiento de la EC no parecen interactuar con infliximab.

Bibliografía:

1. Van Dullemen HM, van Deventer SJ, Hommes DW, et al. Treatment of Crohn's disease with anti-tumor necrosis factor chimeric monoclonal antibody (cA2). Gastroenterology 1995; 109:129-35.
2. McCabe RP, Woody J, van Deventer S, et al. A multicenter trial of cA2 anti-TNF chimeric monoclonal antibody in patients with active Crohn's disease. Gastroenterology 1996; 110:A962.
3. Targan SR, Hanauer SB, van Deventer SJ, et al. A short-term study of chimeric monoclonal antibody cA2 to tumor necrosis factor alpha for Crohn's disease. Crohn's Disease cA2 Study Group. N Engl J Med 1997; 337:1029-35.
4. Van Deventer SHJ, van Hogezand R, Present D, et al. Controlled study of anti-TNF-a treatment for enterocutaneous fistulae complicating Crohn's disease. Gut 1997; 41:A2.
5. Baert FJ, D'Haens GR, Peeters M, et al. Tumor Necrosis Factor alpha (Infliximab) therapy profoundly down-regulaters the inflammation in Crohn's ileocolitis. Gastroenterology 1999; 116: 22-8.
6. Rutgeerts P, D'Haens GD, Targan S, Vasiliaukas E, Hanauer S, Present D et al. Efficacy and safety of retreatmente with anti-tumor necrosis factor antibody (infliximab) to maintain remission in Crohn´s disease. Gastroenterology 1999; 117:761-769.
7. Present DH, Rutgeerts P, Targan S, et al. Infliximab for the treatment of fistulas in patients with Crohn's disease. N Engl J Med 1999; 340: 1398-405.
8. Baldassano R, Vasiliauskis E, Braegger ChP, et al. A multicenter study of infliximab (anti-TNF alpha antibody) in the treatment of children with active Crohn's disease. Gastroenterology 1999 (abstract).
9. Kugathansan S, Rivera MT, Martinez A, et al. Anti-tumor necrosis factor alpha chimeric monoclonal antibody (infliximab). Gastroenterology 1999 (abstract).
10. Ricart E, Panaccione R, Loftus EV, Tremaine J, Sandborn WJ. Successful management of Crohn's disease of the ileoanal pouch with infliximab. Gastroenterology 1999; 117: 429-32.

Anexo. TABLA DE CALCULO DOSIS DE INFLIXIMAB

Peso(Kg)	dosis total(mg)	dosis(mg/Kg peso)	viales requeridos a reconstituir	volumen requerido en ml de los viales reconstituidosz
34 36 38 40 - 42 44 - 48 50 52 54 56 58 60 62 64 - 68 70 72 74 76 78 80 82 84 - 88 90 92 94 96 98 100	170 180 190 200 250 250 260 270 280 290 300 300 350 350 360 370 380 390 400 400 450 450 460 470 480 490 500	5 5 5 4,76 - 5 5,20 - 5,68 5 5 5 5 5 5 4,84 5,15 - 5,46 5 5 5 5 5 5 4,88 5,11 - 5,35 5 5 5 5 5 5	2 2 2 2 3 3 3 3 3 3 3 3 4 4 4 4 4 4 4 4 5 5 5 5 5 5 5	17.0 18.0 19.0 20.0 25.0 25.0 26.0 27.0 28.0 29.0 30.0 30.0 35.0 35.0 36.0 37.0 38.0 39.0 40.0 40.0 45.0 45.0 46.0 47.0 48.0 49.0 50.0

* Las dosis recomendadas en la tabla se han calculado para ajustar en lo posible a la dosis de 5 mg/Kg de peso, con pérdida máxima de medio vial (50 mg infliximab), con lo que se consigue una dosis mínima de 4,76mg/Kg y máxima de 5,68mg/Kg.

 

GUÍA RÁPIDA DE USO DE INFLIXIMAB (REMICADE®)

Cumplir COMO MINIMO UNO de los siguientes criterios:

• Enfermedad de Crohn activa, coticodependiente a pesar de tratamiento con azatioprina (mínimo 6 meses) o metotrexate (mínimo 3 meses) o contraindicación de ambos.
• Brote de actividad grave de Enfermedad de Crohn resistente a dosis máximas de esteroides orales (mínimo 3 semanas) o endovenosos (mínimo 7-10 días).
• Enfermedad de Crohn con fístula(s) enterocutánea y/o enfermedad perianal refractaria(s) a tratamiento con antibióticos e inmunosupresores.

Y NINGUNO de los siguientes:

• Paciente embarazada, lactando o con posibilidad de concepción en < 6 meses.
• Infección activa (incluyendo abscesos perianales) o infecciones oportunistas en los últimos 6 meses.
• Positividad para ANA, antiDNA o existencia de enfermedad autoinmune.
• Serología positiva para VIH.
• Antecedente de procesos linfoproliferativos o neoplasias de otro origen en los últimos 5 años.
• Alergia a proteínas de origen murino.
• Lesión intestinal estenótica sin evidencia de inflamación.

RECOMENDACIONES PRACTICAS:

• Información escrita y detallada al paciente
• Prueba de embarazo negativa
• Valoración exhaustiva en casos especiales (niños, ancianos, enfermedades asociadas)
• Dosis única en las dos primeras indicaciones y 3 (semanas 0,2 y 6) dosis en la tercera
• Infusión ev preparada el mismo día, a pasar en bomba de perfusión durante 2 horas, con equipo exento de PVC y bajo control médico/enfermería.
• No administrar otras medicaciones por la vía ev
• Evaluación clínica y analítica basal, a las 2 y 6 semanas y cada 3 meses.
• Mantener medicación inmunosupresora oral (AZA o 6-MP) a dosis plenas, aunque existiese fracaso previo de la misma.

GETECCU - Julio 2000