INFLIXIMAB

ACCION Y MECANISMO
[ANTICUERPO MONOCLONAL INHIBIDOR TNF-ALFA] Infliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico humano derivado de ratón que inhibe la actividad funcional de TNF-alfa (factor de necrosis tumoral). In vivo, infliximab forma rápidamente complejos estables con el TNF-alfa humano, un proceso que es paralelo a la pérdida de bioactividad del TNF-alfa.
Se han encontrado concentraciones elevadas de TNF-alfa en las articulaciones de pacientes con artritis reumatoide que se correlacionan con una actividad de la enfermedad elevada. En artritis reumatoide, el tratamiento con infliximab redujo la infiltración de células inflamatorias en las áreas inflamadas de la articulación así como la expresión de las moléculas que median la adhesión celular, quimioatración y degradación tisular. Después del tratamiento con infliximab, los pacientes mostraron una disminución de los niveles de interleuquina 6 (IL-6) serica y proteina C reactiva (PCR) en comparación con el valor basal. Además los linfocitos de sangre periférica no mostraron una disminución importante con número o en las respuestas proliferativas a la estimulación mitogénica in vitro cn comparación con las células de los pacientes no tratados.
La evaluación histológica de biopsias de colon, obtenidas antes y 4 semanas después de la administración de infliximab, reveló una reducción sustancial del TNF detectable. El tratamiento con infliximab en pacientes con enfermedad de Crohn también se asoció con una reducción sustancial de la proteína C reactiva (PCR), marcador inflamatorio sérico normalmente elevado. Los recuentos de leucocitos periféricos totales se vieron mínimamente afectados en pacientes tratados con infliximab, aunque se produjeron desviaciones en los linfocitos, monocitos y neutrófilos hacia intervalos normales. Las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de los pacientes tratados con infliximab no mostraban disminución de su capacidad de respuesta proliferativa a estímulos en comparación con pacientes no tratados y no se observaron cambios sustanciales en la producción de citoquina por PBMC estimuladas después del tratamiento con infliximab. El análisis de células mononucleares de la lámina propia obtenidas por biopsia de la mucosa intestinal mostró que el tratamiento con infliximab causó una reducción en el número de células capaces de expresar TNF e interferon-gamma. Estudios histológicos adicionales proporcionaron evidencia de que el tratamiento con infliximab reduce la infiltración de células inflamatorias en las áreas afectadas del intestino, así como la presencia de marcadores de inflamación en estos lugares.

FARMACOCINETICA
Vía iv:
- Distribución: Las perfusiones iv únicas de 1, 3, 5, 10 o 20 mg/kg produjeron aumentos proporcionales a la dosis en la Cmax y AUC. A las dosis únicas de 3, 5 o 10 mg/kg, los valores medios para Cmax fueron 77, 118 y 277 mcg/ml respectivamente. La administración repetida de infliximab dió como resultado una ligera acumulación de infliximab en suero después de la segunda dosis. No se observó acumulación posterior clínicamente relevante. El volumen de distribución en estado de equilibrio no fue dependiente de la dosis administrada lo que indica que infliximab se distribuye predominantemente dentro del compartimento vascular. No se observó dependencia del tiempo de la farmacocinética.
- Eliminación: Las vias de eliminación de infliximab no se han caracterizado. No se detectó infliximab inalterado en la orina. A dosis únicas de 3, 5 o 10 mg/kg, la mediana de la semivida terminal osciló entre 8 y 9.5 días. En la mayoría de los pacinetes infliximab se puede detectar en el suero durante 8 semanas después de la dosis única de 5 mg/kg para la enfermedad de Crohn y de 3 mg/kg cada 8 semanas para la artritis reumatoide como dosis de mantenimiento.En la mayoría de los pacientes con enfermedad de Crohn fistulizante, infliximab se detectó en el suero durante 12 semanas (intervalo 4-28 semanas) tras la administración del régimen.
- Grupos especiales: No se han observado diferencias importantes relacionadas con la edad o el peso en el aclaramiento o volumen de distribución en pacientes con artritis reumatoide. No se ha estudiado la farmacocinética en pacientes ancianos ni en pacientes con enfermedad hepática o renal.

INDICACIONES
 - [ENFERMEDAD DE CROHN]:
* Tratamiento de la enfermedad de Crohn activa, grave, en pacientes que no han respondido a pesar de un curso de terapia completo y adecuado con un corticosteroide y/o un inmunosupresor o que sean intolerantes o que presenten contraindicaciones médicas a dichas terapias.
* Tratamiento de la enfermedad de Crohn fistulizante, en pacientes que no han respondido a pesar de un curso de terapia completo y adecuado con tratamiento convencional (incluidos antibióticos, drenaje y terapia inmunosupresora).
- [ARTRITIS REUMATOIDE]: reducción de los síntomas y signos en pacientes con artritis reumatoide activa cuando la respuesta a los fármacos modificadores de la enfermedad, incluyendo metotrexato, haya sido insuficiente.
La eficacia y seguridad sólo ha sido demostrada en combinación con metotrexato.
- [ESPONDILITIS ANQUILOSANTE]: Tratamiento de la espondilitis anquilosante, en pacientes que presentan síntomas axiales graves, incremento de los marcadores serológicos de la actividad inflamatoria y que han respondido de forma inadecuada a la terapia convencional (incluidos antibióticos, drenaje y terapia inmunosupresora).

POSOLOGIA
Adultos, perfusión iv:
- Artritis reumatoide: 3 mg/kg durante 2 h, seguido de infusión de 3 mg/kg a las 2 y 6 semanas de la primera infusión y posteriormente cada 8 semanas. Debe administrarse junto con metotrexato.
- Enfermedad de Crohn: Enfermedad de Crohn activa, grave: 5 mg/kg durante 2 h. Los datos disponibles no fustifican una prolongación del tratamiento en pacientes no respondedores a las 2 semanas de la perfusión inicial. En los pacientes respondedores se podrán adoptar dos tipos de estrategias alternativas que son o bien mantenimiento con persusiones adicionales de 5 mg/kg a las 2 y 6 semanas de la dosis inicial siguiendo con perfusiones cada 8 semanas o bien readministración con una perfusión de 5 mg/kg si vuelven a aparecer los síntomas de la enfermedad. Enfermedad de Crohn fistulizante: infusión inicial de 5 mg/kg durante 2 h seguida de infusiones adicionales de 5 mg/kg a las 2 y 6 semanas siguientes a la primera infusión. En este caso no se ha establecido eficacia de la administración repetida.
- Espondilitis anquilosante: 5 mg/kg durante 2 h seguida de dosis adicionales de 5 mg/kg a las 2 y 6 semanas sefuientes a la primera y posteriormente cada 6 a 8 semanas. Si no hay respuesta a las 6 semanas (es decir, tras 2 dosis) no se continuará con inflaximib.
- Readministración para la enfermedad de Crohn y artritis reumatoide: en caso de reaparición de signos y síntomas, se podrá administrar en las 16 semanas tras la última perfusión. La readministración tras 2-4 años después de la última perfusión se ha asociado con una reacción de hipersensibilidad tardía en un número significativo de pacientes con enfermedad de Crohn. Después de un intervalo libre de fármaco mas de 16 semanas hasta 2 años, se desconoce el riesgo hipersensibilidad tardía después de la readministración. Por tanto, después de un intervalo libre de fármaco de más de 16 semanas no se puede recomendar la readministración.
- Readministración en espondilitis anquilosante: no se ha establecido la seguridad y eficacia de la readministración, que no sea cada 6 a 8 semanas.
- Normas para la correcta administración: este medicamento se administrará por perfusión iv durante un periodo no inferior a 2 horas (a no más de 2 ml/min). Se administrará bajo la supervisión y control de médicos especialistas con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de artritis reumatoide, enfermedades inflamatorias del intestino o espondilitis anquilosantes. El paciente ser mantendrá en observación al menos 1-2 horas después de la perfusión. Deberá estar disponible un equipo de emergencia que incluya adrenalina, antihistamínicos, corticosteroides y ventilación artificial. Para las instrucciones de uso ver el epígrafe correspondiente.

CONTRAINDICACIONES
- [SEPSIS], [TUBERCULOSIS], [ABSCESO] e infecciones oportunistas. Si se sospecha tuberculosis activa, debe suspenderse el tratamiento con infliximab hasta que el diagnóstico se haya descartado, o la infección haya sido tratada con las pautas actualmente recomendadas.
 - Insuficiencia cardiaca moderada o grave: (grado III/IV según la clasificación NYHA). En caso de insuficiencia cardiaca leve, se recomienda precaución en su uso.
- Hipersensibilidad a infliximab, a otras proteínas murinas o a alguno de los excipientes.

PRECAUCIONES
- [REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD]: se ha asociado con reacciones agudas a la perfusión que incluyen shock anafiláctico y reaciones de hipersensibilidad tardía. Pueden aparecer reacciones agudas a la perfusión o reacciones anafilácticas durante (en segundos) o pocas horas después de la perfusión, siendo mas probables entre la primera y segunda perfusión. Si se producen reacciones agudas, interrumpir la perfusión inmediatamente. Debe estar disponible un equipo de emergencia, que incluya adrenalina, antihistaminicos, corticosteroides y ventilación artificial. Los pacientes pueden ser tratados previamente con por ejemplo, un antihistaminico, hidrocortisona y/o paracetamol para prevenir efectos leves y pasajeros.
En algunos pacientes se pueden desarrollar anticuerpos frente a infliximab causando reacciones alérgicas graves. El riesgo de desarrollo de estos anticuerpos es mayor en pacientes que interrumpen los inmunosupresores antes de o durante el tratamiento con infliximab. Estos anticuerpos no pueden ser detectados siempre en las muestras de suero. Si ocurren reacciones graves, administrar tratamiento sintomático y no administrar perfusiones posteriores del medicamento.
Se ha observado una reacción de hipersensibilidad tardia en un número significativo de pacientes con enfermedad de Crohn (25 %) que se volvieron a tratar con infliximab tras un periodo libre de 2 a 4 años. Los signos y síntomas incluyen mialgia y/o artralgias con fiebre y/o rash dentro de los 12 días después de la vuelta al tratamiento. Algunos pacientes también experimentaron prurito, edema facial, en la mano o labial, disfagia, urticaria, dolor de garganta y/o cefalea. Debe advertirse a los pacientes que busquen consejo médico inmediato si experimentan cualquier evento adverso tardio. Si los pacientes se vuelven a tratar después de un periodo prolongado, deben ser controlados estrechamente en cuanto a signos y sintomas de hipersensibilidad tardía.
- [INFECCION]: antes, durante y tras el tratamiento deberá vigilarse estrechamente a los pacientes en relación a la aparición de infecciones incluida la tuberculosis. Dado que la eliminación de infliximab puede llevar hasta 6 meses, se continuará el control en este periodo. Si un paciente desarrolla una infección grave o sepsis no se le debe administrar tratamiento posterior con infliximab.
El TNF-alfa es un mediador de la inflamación que modula la respuesta inmune celular y parece ser esencial para la eliminación de infecciones intracelulares. En algunos pacientes tratados con infliximab están comprometidas las defensas del paciente frente a la infección. Asimismo, la supresión de TNF-alfa también puede ocultar síntomas de infección como fiebre. Se han comunicado infecciones oportunistas y otras infecciones incluida sepsis en pacientes tratados con infliximab; algunas de las cuales han sido mortales. También se han comunicado casos de tuberculosis activa incluyendo casos de tuberculosis miliar y tuberculosis con localización extrapulmonar en pacientes tratados con infliximab, teniendo algunos de estos casos un desenlace mortal..
Antes de iniciar el tratamiento, se debe evaluar en todos los pacientes la existencia de infección tuberculosa activa e inactiva ('latente'). Esta evaluación deberá incluir una detallada historia clinica con antecedentes personales de tuberculosis o posible contacto con la enfermedad y terapia inmunosupresora previa y/o actual. Se deberán realizar en todos los pacientes pruebas de detección adecuadas (prueba cutánea de la tuberculina y radiografia de tórax). Se recomienda anotar en la tarjeta de alerta para el paciente la realización de estas pruebas. Existe riesgo de falsos negativos en la prueba cutánea de la tuberculina, especialmente en pacientes gravemente enfermos o inmunodeprimidos. Si se diagnostica una tuberculosis activa, no debe iniciarse el tratamiento con infliximab. Si se diagnostica tuberculosis inactiva ("latente"), se debe iniciar una terapia preventiva frente a la tuberculosis antes de iniciar el tratamiento. En estos casos, se deberá considerar cuidadosamente el beneficio/riesgo de la terapia con infliximab.
Se deben dar instrucciones a todos los pacientes para que consulten con su médico si apareciesen signos/síntomas indicativos de tuberculosis (por ejemplo, tos persistente, debilidad/pérdida de peso, febricula) durante o después del tratamiento con infliximab.
- [REACCION AUTOINMUNE]: la deficiencia relativa de TNF-alfa que causa este tipo de terapia puede dar como resultado el comienzo de un proceso autoinmune. Si un paciente desarrolla síntomas indicativos de un sindrome lupoide después del tratamiento con este fármaco y es positivo para anticuerpos frente ADN bicatenario, no se debe dar un tratamiento posterior con infliximab.
- [NEURITIS OPTICA], [CONVULSIONES], [ESCLEROSIS MULTIPLE]: Infliximab y otros agentcs que inhiben el TNF-alfa han sido asociados en raros casos con neuritis óptica, crisis convulsiva y nueva aparición o exacerbación de los síntomas clinicos y/o evidencia radiográfica de enfermedades desmielinizantes, incluida la esclerosis múltiple. En pacientes con enfermedades desmielinizantes del sistema nervioso central preexistentes o de reciente aparición, se deberán considerar cuidadosamente los beneficios y riesgos del tratamiento con infliximab antes del inicio de la terapia.
- [INSUFICIENCIA CARDIACA]: deberá utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia cardíaca leve (grado I/II según la clasificación NYHA). Los pacientes deberán ser controlados estrechamente y no se deberá continuar el tratamiento en pacientes que desarrollen sintomas nuevos o empeoramiento de la insuficiencia cardíaca.
- [NEOPLASIA] y trastornos linfoproliferativos: se desconoce si la exposición a infliximab puede aumentar el riesgo de desarrollar estos trastornos. Se recomienda precaución.
- [CIRUGIA]: la experiencia sobre la seguridad de los procedimientos quirúrgicos en pacientes tratados con infliximab es limitada. Si se planea un procedimiento quirúrgico se deberá tener en cucnta la la semivida de infliximab. El paciente que requiera cirugia durante el tratamiento debe ser controlado estrechamente en cuanto a infecciones, y se deberán tomar las acciones adecuadas. La experiencia sobre la seguridad del tratamiento con infliximab en pacientes que se han sometido a una artroplastia es limitada.
- [INSUFICIENCIA RENAL], [INSUFICIENCIA HEPATICA]: no se han realizado estudios en pacientes con enfermedad hepática o renal. Se recomienda precaución.

 
  

ADVERTENCIAS ESPECIALES
CONSEJOS AL PACIENTE:
- Este medicamento no deberá ser utilizado en caso de embarazo o lactancia.
- Este medicamento no debe ser utilizado por pacientes con insuficiencia cardiaca moderada o grave ni por pacientes con tuberculosis activa (se le realizará la prueba de tuberculosis al inicio del tratamiento).
- Se recomienda leer atentamente el prospecto y mostrar siempre la tarjeta de alerta especial (ver documento multimedia asociado) que se le entregará con este medicamento al personal sanitario que le esté tratando.
- Consulte a su médico en caso de presentar cualquier síntoma de infección como fiebre, malestar, heridas o molestias dentales.
- Consulte a su médico en caso de presentar cualquier síntoma de tuberculosis como tos persistente, pérdida de peso, cansancio o fiebre.
- Algunos pacientes presentan reacciones alérgicas graves en las 2 h siguientes de recibir el medicamento. Si usted experimenta reacciones cutáneas, urticaria, fatiga, respiración asmática, dificultades respiratorias y/o baja presión arterial, hágaselo saber a su médico.
- Algunos pacientes experimentan reacciones alérgicas graves hasta 12 dias después de la administración. Si usted sufre sensibilidad anormal o dolor muscular, erupción cutánea, fiebre, dolor en las articulaciones, hinchazón de cara y manos, dificultades para tragar, picores y dolor de garganta y/o cabeza, consulte con su médico.
- Si se va a someter a una cirugía o intervención dental, informe a su médico o dentista que está en tratamiento con este medicamento..
- Este medicamento se deberá conservar en el frigorífico.

CONSIDERACIONES ESPECIALES:
- No se recomienda la readministración después de un periodo de más de 16 semanas sin tratamiento.
- El tratamiento se tiene que administrar bajo la supervisión y control de médico especialistas con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de artritis reumatoide, enfermed e inflamatorias del intestino o cspondilitis anquilosante.
- A los pacientes tratados se les deberá entregar el prospecto y la tarjeta de alerta especial.
- Los pacientes estarán en observación al menos 1-2 h después de la perfusión debido a las reacciones agudas relacionadas con la perfusión. Deberá estar disponible un equipo de emergencia, que incluya adrenalína, antihistamínicos, corticosteroides y ventilación artificial.
- Con el fin de disminuir el riesgo de aparición de reacciones relacionadas con la perfusión, puede tratarse previamente a los pacientes por ejemplo con un antihistaminico, hidrocortisona y/o paracetamol.
- Durante el tratamiento con infliximab deberán optimizarse otras terapias concomitantes, por ejemplo, corticosteroides e inmunosupresores.
- Antes de iniciar el tratamiento con infliximab, se deberá descartar la existencia de tuberculosis activa.
- No utilizar si la solución presenta partículas opacas, alteración del color u otras partículas extrañas.
- La solución para perfusión iv se administrará durante un periodo no inferior a 2 horas (a no más de 2 ml/min).

EMBARAZO
Categoría B de la FDA. En estudios de toxicidad de desarrollo embrionario llevados a cabo en ratón que utilizan un anticuerpo análogo que selectivamente inhibe la actividad funcional del TNF-alfa del ratón, no hubo indicación de toxicidad materna, embriotoxicidad o teratogenicidad. Se carece de experiencia sobre el uso de infliximab en mujeres embarazadas. Debido a su inhibición del TNF-alfa, la administración de infliximab durante el embarazo podría afectar a la respuesta inmune normal en el recién nacido. El uso de este medicamento durante el embarazo sólo se recomienda en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras. Las mujeres en edad fértil deberán utilizar anticonceptivos adecuados para prevenir el embarazo y continuar su uso durante al menos 6 meses después del último tratamiento con infliximab.

LACTANCIA
Se desconoce si infliximab es excretado en la leche humana o si se absorbe sistémicamente después de la ingestión. Como las inmunoglobulinas humanas se excretan en la leche, las mujeres no deben amamantar durante al menos 6 meses después del tratamiento.

NIÑOS
La seguridad y eficacia no ha sido establecida en niños de 0 a 17 años con artritis reumatoide o con enfermedad de Crohn. Uso no recomendado en estos pacientes..

ANCIANOS
Experiencia clínica limitada. No se han descrito problemas específicos en este grupo de edad.

REACCIONES ADVERSAS
En estudios clinicos con infliximab, las reacciones adversas medicamentosas (RAMs) se observaron en el 61% de los pacientes tratados con infliximab y en el 39% de los pacientes tratados con placebo. Las reacciones relacionadas con la perfusión fueron las RAMs comunicadas con mayor frecuencia. Las reacciones relacionadas con la perfusión (disnea, urticaria y cefalea) fueron la causa más frecuente de interrupción del tratamiento.
- Trastornos del mecanismo de resistencia: Frecuentes (> 1/100, < 1/10): [INFECCIONES VIRALES] (por ejemplo [GRIPE], [INFECCION POR VIRUS HERPES]), [FIEBRE]. Poco frecuentes (> 1/1000, < 1/100): [ABSCESO], [CELULITIS], [CANDIDIASIS], [SEPSIS], alteracioncs en la cicatrización, [INFECCIONES BACTERIANAS], [TUBERCULOSIS], [INFECCIONES FUNGICAS]. Raros (> 1/10000, < 1/1000): lesión granulomatosa.
- Trastornos inmunológicos: Frecuentes (> 1/100, < 1/10): reacciones similares a la [ENFERMEDAD DEL SUERO]. Poco frecuentes (> 1/1000, < 1/100): [REACCION AUTOINMUNE], [SINDROME SEMEJANTE AL LUPUS ERITEMATOSO], anormalidad del complemento.
- Trastornos hematológicos: Poco frecuentes (> 1/1000, < 1/100): [ANEMIA], [LEUCOPENIA], [LINFADENOPATIA], [LEUCOCITOSIS], [NEUTROPENIA], [TROMBOPENIA].
- Trastornos psiquiátricos: Poco frecuentes (> 1/1000, < 1/100): [DEPRESION], [CONFUSION], [AGITACION], [AMNESIA], [APATIA], [NERVIOSISMO], [SOMNOLENCIA], [INSOMNIO].
- Trastornos del sistema nervioso central y periférico: Frecuentes (> 1/100, < 1/10): [CEFALEA], [VERTIGO]/[MAREO]. Poco frecuentes (> 1/1000, < 1/100): exacerbación de enfermedad desmielinizante que podria indicar [ESCLEROSIS MULTIPLE]. Raros (> 1/10000, < 1/1000): [MENINGITIS].
- Trastornos de la visión y oído: Poco frecuentes (> 1/1000, < 1/100): [CONJUNTIVITIS], end[OFTALMITIS], [QUERATOCONJUNTIVITIS].
- Trastornos cardiovasculares: Frecuentes (> 1/100, < 1/10): [RUBORIZACION]. Poco frecuentes (> 1/1000, < 1/100): [EQUIMOSIS]/[HEMATOMA], [HIPERTENSION ARTERIAL], [HIPOTENSION], [SINCOPE], [PETEQUIAS], [TROMBOFLEBITIS], [BRADICARDIA], [PALPITACIONES], [ESPASMO DE LA MUSCULATURA LISA] vascular, [CIANOSIS], [ISQUEMIA CORONARIA] periferica, [ARRITMIA CARDIACA], empeoramiento de la [INSUFICIENCIA CARDIACA]. Raros (> 1/10000, < 1/1000): [FALLO CARDIACO], [TAQUICARDIA]. casos aislados de [DERRAME PERICARDICO]. Rara vez, [VASCULITIS].
- Trastornos del sistema respiratorio: Frecuentes (> 1/100, < 1/10): [INFECCIONES RESPIRATORIAS] del tracto respiratorio superior e inferior (por ejemplo [BRONQUITIS], [NEUMONIA]), [DISNEA], [SINUSITIS]. Poco frecuentes (> 1/1000, < 1/100): [EPISTAXIS], [ESPASMO BRONQUIAL], [PLEURESIA], reacción alérgica del tracto respiratorio, [EDEMA PULMONAR]. Raros (> 1/10000, < 1/1000): [DERRAME PLEURAL].
 - Trastornos del sistema gastro-intestinal: Frecuentes (> 1/100, < 1/10): [NAUSEAS], [DIARREA], [DOLOR ABDOMINAL], [DISPEPSIA]. Poco frecuentes (> 1/1000, < 1/100): [ESTREÑIMIENTO], [REFLUJO GASTROESOFAGICO], [QUEILITIS], [DIVERTICULITIS]. Raros (> 1/10000, < 1/1000): [PERFORACION INTESTINAL], [ESTENOSIS TRACTO DIGESTIVO], [HEMORRAGIA DIGESTIVA].
- Trastornos del sistema hepático y biliar: Frecuentes (> 1/100, < 1/10): [INCREMENTO DE LOS VALORES DE TRANSAMINASAS]. Poco frecuentes (> 1/1000, < 1/100): [INSUFICIENCIA HEPATICA], [COLECISTITIS]. Raros (> 1/10000, < 1/1000): [HEPATITIS].
- Trastornos en piel y faneras: Frecuentes (> 1/100, < 1/10): [ERUPCIONES EXANTEMATICAS], [PRURITO], [URTICARIA], [EXCESO DE SUDORACION], [SEQUEDAD DE PIEL]. Poco frecuentes (> 1/1000, < 1/100): [DERMATOMICOSIS]/ [ONICOMICOSIS], [DERMATITIS SEBORREICA], [ORZUELO], [ERUPCIONES EXANTEMATICAS] bullosa, [FORUNCULO], edema periorbital , [HIPERQUERATOSIS], [VERRUGAS], [ROSACEA], [HIPERPIGMENTACION CUTANEA], [ALOPECIA]. Casos aislados de [VASCULITIS CUTANEA].
- Trastornos del sistema músculo- esquelético: Poco frecuentes (> 1/1000, < 1/100): [MIALGIA], [ARTRALGIA].
- Trastornos del sistema urinario: Poco frecuentes (> 1/1000, < 1/100): [INFECCIONES DEL TRACTO URINARIO], [PIELONEFRITIS AGUDA].
- Trastornos reproductivos: Poco frecuentes (> 1/1000, < 1/100): [VAGINITIS].
- Trastornos del organismo en general: Frecuentes (> 1/100, < 1/10): [ASTENIA], [DOLOR TORACICO], reacciones relacionadas con la perfusión. Poco frecuentes (> 1/1000, < 1/100): [EDEMA], [SOFOCOS], [DOLOR], [ESCALOFRIOS], [ANAFILAXIA].
- Trastornos en administración/punto de inyección: Poco frecuentes (> 1/1000, < 1/100): [DOLOR EN EL PUNTO DE INYECCION].
Las reacciones adversas recibidas en notificaciones de postcomercialización son:
- Trastornos neurológicos: Raras (> 1/10000, < 1/1000): enfermedades desmielinizantes (tales como [ESCLEROSIS MULTIPLE] y [NEURITIS OPTICA], [SINDROME DE GUILLAIN-BARRE], [NEUROPATIA], [DISESTESIA], [HORMIGUEO], [CONVULSIONES]. Muy raras (> 1/10000, incluidos casos aislados): [MIELITIS TRANSVERSA AGUDA].
- Trastornos sanguíneos: Raras (> 1/10000, < 1/1000): [PANCITOPENIA]. Muy raras (> 1/10000, incluidos casos aislados): [ANEMIA HEMOLITICA], [PURPURA TROMBOCITOPENICA IDIOPATICA], [PURPURA TROMBOTICA TROMBOCITOPENICA].
- Trastornos del sistema hepático y biliar: Raras (> 1/10000, < 1/1000): [HEPATITIS]. Muy raras (> 1/10000, incluidos casos aislados): [ICTERICIA HEPATOCELULAR].
- Trastornos del organismo en general: Frecuentes (> 1/100, < 1/10): reacciones relacionadas con la perfusión. Poco frecuentes (> 1/1000, < 1/100): [ANAFILAXIA]. Raras (> 1/10000, < 1/1000): [SINCOPE] anafiláctico.
- Trastornos del mecanismo de resistencia: Raras (> 1/10000, < 1/1000): infecciones oportunistas (tales como [TUBERCULOSIS], [INFECCIONES MICOBACTERIANAS] atípicas, neumocistosis, [HISTOPLASMOSIS], [COCCIDIOIDOMICOSIS], [CRIPTOCOCOSIS], [ASPERGILOSIS], [LISTERIOSIS], [CANDIDIASIS]). Muy raras (> 1/10000, incluidos casos aislados): [SALMONELOSIS].
- Trastornos respiratorios: Raras (> 1/10000, < 1/1000): [NEUMONITIS] intersticial/[FIBROSIS PULMONAR].
*Reacciones relacionadas con la perfusión: en los ensayos clínicos se definió una reacción relacionada con la perfusión como cualquier acontecimiento adverso que se produzca durante una perfusión o en 1-2 h después. En los estudios clínicos, el 20% de los pacientes tratados con infliximab en comparación con el 9 % de los pacientes tratados con placebo experimentaron un efecto relacionado con la perfusión. Entre todas las perfusiones de infliximab, aproximadamente el 3% fueron acompañadas por sintomas no especificos tales como fiebre o escalofríos, < l % de prurito o urticaria, el 1% de reacciones cardiopulmonares (principalmente dolor torácico, hipotensión, hipertensión o disnea) y el 0,1 % de síntomas combinados de prurito/urticaria y reacciones cardiopulmonares. La interrupción del tratamiento se produjo en el 2 % de los pacientes, y todos los pacientes se recuperaron con o sin terapia médica. En los pacientes, la probabilidad de efectos relacionados con la perfusión fue mayor duraute la primera perfusión (7 %), y disminuyo en las perfusiones posteriores.
* En la experiencia poscomercialización, los casos de reacciones anafilacticas, incluido el edema laringeo/faríngeo y el broncoespasmo severo, y las crisis convulsivas se han asociado con la administración de infliximab.
* Hipersensibilidad tardía: en un estudio clínico con 41 pacientes que se volvieron a tratar con infliximab después de 2-4 años libres de tratamiento,10 pacientes experimentaron reacciones adversas 3 a 12 días después de la perfusión. En 6 de estos pacientes los efectos se consideraron graves. Los signos y síntomas incluyeron mialgia y/o artralgias con fiebre y/o rash. Algunos pacientes también experimentaron prurito, edema facial, en la mano o labial, disfagia, urticaria, dolor de garganta y/o cefalea. No se ha observado este tipo de reacción adversa en el resto de ensayos clínicos. En estudios que continúan y en informes de poscomcrcialización, estos acontecimientos han sido raros y han ocurrido en intervalos de menos de 1 año.
*En un ensayo de 1 año de duración con perfusiones repetidas en pacientes con enfermedad de Crohn, la incidencia de reacciones de tipo enfermedad del suero fue de12,4 %.
+Inmunogenicidad. Los pacientes que presentaron positividad para anticuerpos frente a infliximab tuvieron más probabilidades (aproximadamente 2-3 veces) de presentar una reacción a la perfusión que aquellos que fueron negativos. El empleo concomitante de agentes inmunosupresores pareció reducir la frecuencia de reacciones relacionadas con la perfusión En estudios clínicos con dosis únicas y múltiples de infliximab en intervalos de 1-20 mg/kg, los anticuerpos frente a infliximab se detectaron en 116 de 796 (15 %) pacientes con alguna terapia inmunosupresora y en 56 de 237 (24 %) pacientes sin terapia inmunosupresora. En pacientes con artritis reumatoide que recibieron las dosis recomendadas de tratamiento de repetición con metotrexato, 6 de 77 (8 %) desarrollaron anticuerpos frente a infliximab. Debido a fallos metodológicos, un análisis negativo no excluyó la presencia de anticuerpos frente a infliximab. En algunos pacientes que desarrollaron titulos altos de anticuerpo frente a infliximab se evidenció una reducción de la eficacia.

*Infecciones: En estudios clínicos, un 35 % de los pacientes con infliximab fueron tratados por infecciones en comparación con un 22 % de los pacientes con placebo. Se comunicaron infecciones graves, como neumonía, en el 5 % tanto en los pacientes tratados con infliximab como en los pacientes tratados con placebo. En las notificaciones espontáneas de poscomercialización, las infecciones son los acontecimientos adversos graves más frecuentes. Algunos de los casos han tenido consecuencias fatales. Casi el 50% de las muertes notificadas se han asociado a infección. Se han notificado casos de tuberculosis, algunas veces fatal, incluyendo tuberculosis miliar y tuberculosis con localización extrapulmonar.
- Neoplasias y alteraciones linfoproliferativas: en estudios clínicos con infliximab y durante el periodo de seguimiento de tres años, de 2914 pacientes-año, se detectaron seis casos de linfomas y otras 18 neoplasias, en comparación con 4 neoplasias detectadas entre los 389 pacientes año tratados con placebo. Estas tasas e incidencias observadas fueron similares a las esperadas para las poblaciones estudiadas. Desde agosto de 1998 hasta agosto de 2002, se han notificado 483 casos de sospecha de neoplasias, 107 en pacientes con enfermedad de Crohn, 300 en pacientes con artritis reumatoide y 76 en pacientes con otras enfennedades. Durante este periodo, se estima que aproximadamente 340000 pacientes se han expuesto a infliximab. Se desconoce si la exposición a infliximab puede aumentar la incidencia de estos trastornos y los efectos inmunosupresores a largo plazo del uso concomitante de metotrexato e infliximab.
- Insuficiencia cardiaca: en un estudio en fase II enfocado a evaluar infliximab en la insuficiencia cardiaca congestiva, se observó en pacientes tratados una mayor incidencia de mortalidad debida al empeoramiento de la insuficiencia cardiaca, especialmente en aquellos tratados con la dosis más alta de 10 mg/kg (2 veces la dosis máxima aprobada). En este ensayo 150 pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva de grado III-IV según la clasificación NYHA fueron tratados con 3 perfusiones de infliximab 5 mg/kg, 10 mg/kg o placebo durante 6 semanas. A las 38 semanas, 9 de 101 pacientes tratados con el medicamento (2-5 mg/kg y 7-10 mg/kg) murieron en comparación con 49 pacientes de los tratados con placebo.
*Anticuerpos antinucleares (ANA)/Anticueroos frente ADN bicatenario (dsDNA): en ensayos clínicos aproximadamente el 52% de 1261 pacientes tratados con infliximab que fueron negativos para ANA en la visita basal desarrollaron positividad para ANA durante el ensayo en comparación con aproximadamente el 19 % de los 129 pacientes tratados con placebo. En estudios clínicos, se detectaron anticuerpos anti-dsDNA por primera vez en 261 (17 %) de los 1507 pacientes tratados con intliximab en comparación con el 0% de los 162 pacientes tratados con placebo. En la última evaluación, 150 de estos 261 pacientes tratados con intliximab (57 %) permanecieron positivos para anti-dsDNA. Los casos de lupus y pseudolupus siguen siendo poco frecuentes.

SOBREDOSIS
Se han administrado dosis únicas de hasta 20 mg/kg sin efectos tóxicos. Se carece de experiencia clínica de sobredosis.

INCOMPATIBILIDADES
En ausencia de estudios de incompatibilidad este medicamcnto no debe mezclarse con otros.

PERIODO DE VALIDEZ
- 3 años.
- Se ha demostrado la estabilidad química y fisica en uso de la solución reconstituida durante 24 h a
temperatura ambiente (25ºC). Desde el punto de vista microbiológico, el producto deberá usarse tan pronto como sea posible pero dentro de las 3 h de la reconstitución y dilución. Si no se usa inmediatamente, los tiempos y las condiciones de conservación antes de su utilización son responsabilidad del usuario y no deberán sobrepasar 24 h a 2-8ºC

PRECAUCIONES ESPECIALES DE CONSERVACION
Conservar entre 2ºC -8ºC. No congelar.

INSTRUCCIONES DE USO Y MANIPULACIÓN Y ELIMINACIÓN
1- Calcular la dosis necesitada y el número de viales del medicamento necesarios. Cada vial contiene 100 mg de infliximab. Calcular el volumen total de solución reconstituida del medicamento necesaria.
2- En condiciones asépticas, reconstituir cada vial del medicamento con 10 ml de agua para inyectables, utilizando una jeringa equipada con una aguja de calibre 21 (0,8 mm) o menor. Retirar el tapón expulsor del vial y limpiar la parte superior con una torunda de algodón empapada en alcohol al 70%. Insertar la aguja de la jeringa en el vial en el centro del tapón de goma y dirigir el agua para inyectables hacia la pared de vidrio del vial. No utilizar el vial si no hay vacío en su interior. Remover con suavidad la solución con un
movimiento rotatorio para disolver el liofilizado. Evitar la agitación prolongada o vigorosa. NO AGITAR. No es raro que durante la reconstitución se forrne espuma en la solución. Dejar reposar la solución reconstituida durante 5 minutos. Comprobar que la solución sea de incolora a amarillo claro y opalescente. En la solución pueden aparecer unas finas particulas translúcidas, ya que infliximab es una proteina. No utilizar si la solución presenta partículas opacas, alteración del color u otras partículas extrañas.
3- Diluir el volumen total de dosis de solución reconstítuida hasta 250 ml con solución de ClNa 0,9 %. Esto puede realizarse extrayendo del frasco de vidrio o de la bolsa de perftlsión de 250 ml un volumen de la solución de ClNa 0,9 % igual al volumen reconstituido. Añadir lentamente el volumen total de solución reconstituida al frasco o bolsa de perfusión de 250 ml y mezclar suavemente.
4- Administrar la solución para perfusión iv durante un periodo no inferior a 2 horas (a no más de 2 ml/min). Usar sólo un equipo para perfusión con un filtro de entrada de baja afinidad a proteinas, no pirogénico y estéril (tamaño del poro 1,2 micrómetros o menor). Como no incluye conservantes, se recomienda comenzar la administración de la solución para perfusión iv lo antes posible y dentro de las 3 horas de la reconstítllción y dilución. Cuando la reconstitución y dilución se realizan bajo condiciones asépticas, la solución para perfusión se puede utilizar dentro de las 24 h si se conserva entre 2°C y 8°C. No conservar las porciones no utilizadas de solución para perfusión iv para reutilización.
5- No se han realizado estudios de compatíbilidad fisica bioquimica para evaluar la administlación conjunta con otros agentes. No perfundir concomitantemente con otros agentes en la misma linea iv.
6- Antes de su administración, inspeccionar visualmente los medicamentos parenterales en cuanto a partículas o alteración del color. No utilizar si se observan partículas opacas visibles, alteración del color o partículas extlañas.
7- Desechar las porciones no utilizadas de la solución.

Información procedente de C.G.C.O.F.
NOTA: Sólo a título informativo. No te automediques. Medicamentos bajo prescripción médica. La redacción no se responsabiliza de tus actos